Ставудин

Ставудин — противовирусный препарат. Применение ставудина в составе комбинированной антиретровирусной терапии приводит к увеличению количества CD+ лимфоцитов и уменьшению концентрации ВИЧ РНК в плазме крови. Вирусная супрессия более продолжительна при комбинированной терапии тремя антиретровирусными препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Механизм действия

Ставудин — противовирусное средство. Синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счёт конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Благодаря отсутствию в молекуле З'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза у также чувствительна к ингибированию ставудина трифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз а и (3 требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз соответственно превышающие количество ставудина, приводящее к ингибированию обратной транскриптазы. Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином in vitro показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако, превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в ставудина трифосфат. Учитывая это, комбинированное лечение ставудином и зидовудином не рекомендуется.

Резистентность и перекрёстная резистентность

Чувствительность к ставудину изучалась на культуре клеток, выделенных от пациентов, получавших терапию ставудином. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрёстной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину.

При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Абсорбция

Ставудин быстро всасывается при приёме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4 %. Менее чем через 1 час после многократного приёма в дозах 0,5 мг/кг отмечается максимальная концентрация препарата (С_mах) в плазме крови, составляющая около 810 нг/мл. Значения С_mах возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. Заметной кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.

Площадь под кривой ”концентрация — время” (AUC) ставудина у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различалась в зависимости от приёма натощак или после приёма пищи.

Распределение

Кажущийся объём распределения после внутривенной одночасовой инфузии препарата составляет в среднем 46 литров и не зависит от дозы. Связывание с белками крови незначительно. Препарат в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови. После однократного приёма ставудина внутрь в дозе 40 мг его концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла в среднем 63 нг/мл (44–71 нг/мл) на протяжении 4–5 часов. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40 % (31–45 %) от его концентрации в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После приёма 80 мг [14^С]-ставудина, основным компонентом суммарной плазменной радиоактивности был неизмененный ставудин, тогда как метаболиты составляли незначительную часть суммарной радиоактивности. У здоровых добровольцев примерно соответственно 95 % и 3 % радиоактивности определялись в моче и кале. В моче обнаруживалось 73,7 % радиоактивного неизменённого ставудина, а в кале — 62 %. Период полувыведения ставудина при однократном и многократном применении внутрь составляет 1,44–2,28 часа и не зависит от дозы. Почечный клиренс ставудина в неизменённом виде составляет приблизительно 272 мл/мин, что соответствует приблизительно 67 % кажущегося общего клиренса. Почечный клиренс почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию наряду с клубочковой фильтрацией.

Нарушение функции почек. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек.

Нарушение функции печени. Параметры фармакокинетики препарата у больных с нарушенной и нормальной функцией печени сходны. При стабильном состоянии больных с нарушенной функцией печени коррекции дозы препарата не требуется.

Пожилые больные. Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 5 недель до 15 лет составляет в среднем 76,9 %. При приёме доз 0,125–2 мг/кг каждые 12 часов фармакокинетические параметры после приёма первой дозы и при повторных приёмах не различаются, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Объем распределения после внутривенных инфузий препарата составляет 0,73 л/кг. Концентрации препарата в СМЖ составляют 16–125 % от концентрации в плазме крови. Кажущийся общий клиренс препарата — 14 мл/мин/кг, период полувыведения в среднем 1 час.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии в случае, когда другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы. Продолжительность терапии ставудином должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени.

• Повышенная чувствительность к ставудину или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст (в зависимости от лекарственной формы);
• одновременное применение с гидроксимочевиной;
• одновременное применение с зидовудином; одновременное применение с диданозином из-за возможности развития серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в частности лактоацидоза, нарушения функции печени, панкреатита, периферической нейропатии;
• при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (в зависимости от лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией (в зависимости от лекарственной формы).

Нарушения функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии; периферическая нейропатия в анамнезе, панкреатит в анамнезе, совместное применение с доксорубицином и рибавирином.

Применение при беременности

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Ставудин выделяется с грудным молоком у человека.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Фертильность

В исследованиях на крысах не было отмечено случаев неблагоприятного влияния на фертильность при использовании дозы ставудина, в 216 раз превышающей рекомендуемую терапевтическую дозу.

Внутрь, независимо от приёма пищи. Взрослым с массой тела более 60 кг — 40 мг, с массой тела менее 60 кг — 30 мг, 2 раза в день, с интервалом 12 часов. Детям с массой тела менее 30 кг — по 1 мг/кг в день, с массой тела 30 кг и более — в дозах для взрослых. Курс лечения — длительный (до 2 лет).

У больных с хронической почечной недостаточностью при массе тела менее 60 кг и при клиренсе креатинина более 50 мл/мин — 30 мг 2 раза в день, 26–50 мл/мин — 15 мг 2 раза в день, 10–25 мл/мин — 15 мг в день; при массе тела 60 кг и более и клиренсе креатинина более 50 мл/мин — 40 мг 2 раза в день, 26–50 мл/мин — 20 мг 2 раза в день, 10–25 мл/мин — 20 мг 1 раз в день.

Дозы уменьшают в 2 раза при возобновлении лечения после развития периферической невропатии, печёночно-почечной недостаточности (клиренс креатинина в пределах 10–15 мл/мин).

Новорождённым и детям в массой тела до 30 кг назначают по 1 мг/кг каждые 12 часов.

Периферическая невропатия (парестезии, боли в ступнях, кистях), астения, головная боль, бессонница, головокружение; сухость во рту, тошнота, рвота, снижение аппетита, боль в животе, диарея, панкреатит; повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, нейтропения, тромбоцитопения, аллергические реакции (кожная сыпь, лихорадка), артралгия, миалгия, озноб.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую дневную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности. При хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставу дина при гемодиализе составляет 120 мл/мин, при этом неизвестно, в какой степени использование гемодиализа при передозировке способствует ускорению выведения препарата из организма.

Неизвестно, выводится ли ставудин при помощи перитонеального диализа. При передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.

Практически не вытесняет другие лекарственные средства из мест связывания с белком.

Диданозин, ламивудин, нельфинавир не влияют на противовирусную активность ставудина.

При одновременном назначении с диданозином возрастает риск развития побочных эффектов.

В сочетании с зидовудином in vitro в соотношении 20:1 отмечается снижение противовирусного эффекта; одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется (снижается превращение ставудина в активный метаболит).

Не рекомендуется сопутствующий приём препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, диданозин, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты Li⁺, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.

Ставудин следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе.

Периферическая нейропатия является серьёзным, дозозависимым побочным эффектом применения ставудина, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической нейропатии, иногда серьёзной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5 % пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2 % — без панкреатита в анамнезе.

При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение, и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактоацидоз, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечался при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Обычно признаки лактоацидоза появляются через несколько месяцев после начала терапии. Ставудин следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени (гепатомегалия, гепатит, печёночный стеатоз, употребление алкоголя). Пациенты с сочетанным гепатитом С, принимающие интерферон альфа и рибавирин, подвергаются особому риску.

Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащённое дыхание, одышка), мышечная слабость (чаще связана с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечалась при лечении ставудином). При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушения функции печени

Гепатит и печёночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печёночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в комбинации с гидроксимочевиной. Большинство летальных случаев отмечалось при комбинированной терапии гидроксимочевиной, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении ставудина пациентам с ранее выявленными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене или временной приостановке лечения. При сопутствующей терапии гепатита В или С с применением других лекарственных средств следует внимательно изучить инструкции по их применению. Пациенты с хроническими гепатитами В и С, принимающие антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска в плане развития тяжёлых и угрожающих жизни побочных эффектов со стороны печени. В случае быстрого повышения активности печёночных трансаминаз (АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышает норму, ВГН) необходимо немедленно отменить приём препарата ставудин, а также других сопутствующих гепатотоксичных препаратов.

Нарушения функции почек

Применение ставудина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (для данной лекарственной формы).

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/ аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/ липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне (“буйволиный горб”), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, “кушингоидное лицо”. В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).

Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина.

Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако, клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин. Высокий риск развития липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами (пожилой возраст), длительным применением антиретровирусной терапии, с метаболическими расстройствами. Необходимо измерять уровень липидов натощак и глюкозы в крови. Пациенты должны подвергаться тщательному клиническому наблюдению, и при появлении симптомов липодистрофии/липоатрофии переводиться на альтернативные схемы лечения.

Неврологические нарушения

В редких случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии с применением ставудина развивается мышечная слабость. В большинстве подобных случаев отмечались симптоматическая гиперлактатемия или лактоацидоз.

Симптомы мышечной слабости могут маскироваться сходными клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). При появлении мышечной слабости лечение следует прекратить.

Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение глюкокортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Пациенты должны обратиться к лечащему врачу при появлении болей и тугоподвижности в суставах.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Дети, получающие терапию нуклеозидами и нуклеозидными аналогами в утробе матери, даже ВИЧ-негативные, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследованными на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих симптомов.

Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения ставудином, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении ставудина. Специальные клинические исследования на популяции пациентов старше 65 лет не проводились.

Синдром восстановления иммунитета отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе при ставудином. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на присутствующие в организме малоактивные или остаточные резистентные патогенные микроорганизмы, что может значительно ухудшить общее состояние пациента или усилить симптомы заболевания. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию, а также пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Не рекомендуемые комбинации

Отмечались случаи развития панкреатита (угрожающего и не угрожающего жизни) и периферической нейропатии у пациентов с ВИЧ, принимающих ставудин совместно с гидроксимочевиной и диданозином. У таких пациентов также очень часты нарушения функции печени со смертельным исходом. В пострегистрационных исследованиях у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты и гидроксимочевину отмечались случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности со смертельным исходом. Исходя из указанной информации, не следует назначать гидроксимочевину при лечении ВИЧ- инфекции.

Учитывая возможные побочные эффекты (головная боль, бессонница, сонливость, головокружение), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  J05AF04

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)