Стронция ранелат

Стронция ранелат in vitro стимулирует в культуре костной ткани образование кости, кроме того стронция ранелат стимулирует в культуре костных клеток образование коллагена и репликацию предшественников остеобластов; путём подавления дифференцировки остеокластов и их резорбтивной активности снижает резорбцию костной ткани. Данные процессы изменяют баланс между формированием и разрушением костной ткани в сторону процессов формирования костной ткани. В костях человека основная часть препарата абсорбируется на поверхности кристаллов гидроксиапатита и только в малой степени замещает ионы кальция в данных кристаллах в новообразованной кости. Характеристики кристаллизации костной ткани стронция ранелат не изменяет. Комбинированные эффекты распределения стронция в костях и большая (по рентгенологическим данным), абсорбция стронция при сравнении с кальцием, ведут к увеличению минеральной плотности костей, измеряющейся путём двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Данные факторы обусловливают около половины измеренного повышения индекса минеральной плотности костной ткани через 3 года терапии Стронция ранелатом в дозе 2 г в сутки. Данную особенность необходимо учитывать во время оценки изменений индекса минеральной плотности костной ткани в ходе терапии. Вторичным эффектом препарата является небольшое снижение плазменных уровней паратгормона и ионов кальция, а также увеличение содержания в крови фосфора и активности щелочной фосфатазы, что, однако, какими-либо клиническими проявлениями не сопровождается.

Стронция ранелат в своём составе имеет одну молекулу ранеловой кислоты и два атома стабильного стронция. всасывание, связывание с белками и распределение ранеловой кислоты — низкие, за счёт высокой полярности молекулы. Ранеловая кислота не проявляет метаболической активности и не кумулирует, в неизменённом виде быстро выводится почками. При пероральном приёме 2 г препарата абсолютная биодоступность стронция составляет 25 % (от 19 до 27 %). Максимальная концентрация стронция достигается через 3–5 часов. Через 14 дней достигается равновесная концентрация. Объём распределения (V_d) стронция составляет 1 л/кг; с белками плазмы связывается на 25 %, при этом стронций имеет высокое сродство к костной ткани.

Совместное использование с пищей и препаратами кальция на 60–70 % снижает биодоступность стронция при сравнении с показателями биодоступности при использовании препарата через 3 часа после приёма пищи. Уровень стронция при биопсии подвздошной кости у пациентов, которые получали 2 г в сутки стронция ранелата в течение продолжительного периода (до 5 лет) примерно через 3 года лечения достигает плато. Стронций не метаболизируется. Ферменты системы цитохрома P450 стронция ранелат не ингибирует. Выведение стронция зависит от времени и дозы. Период полувыведения (T_½) стронция составляет примерно 60 часов, выводится через желудочно-кишечный тракт и почками. Плазменный клиренс стронция равен 12 мл/мин, почечный клиренс составляет примерно 7 мл/мин. На фармакокинетику препарата пожилой возраст не оказывает влияния. При лёгкой и умеренной хронической почечной недостаточности (при клиренсе креатинина 30–70 мл/мин) на 30 % уменьшается клиренс стронция, это ведёт к увеличению его плазменного содержания. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с печёночной недостаточностью, а также с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) отсутствуют.

• Терапия постменопаузального остеопороза у женщин для уменьшения риска переломов бедренной кости (включая перелом шейки бедра) и позвонков;
• терапия остеопороза у мужчин для уменьшения риска переломов.

• Повышенная чувствительность к стронция ранелату;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Хроническая почечная недостаточность, в том числе прогрессирующая, высокий риск развития венозной тромбоэмболии (в том числе эпизоды венозной тромбоэмболии в анамнезе).

Применение при беременности

Стронция ранелат предназначен только для лечения женщин в постменопаузальном периоде.

Клинические данные по применению стронция ранелата в период беременности отсутствуют.

В экспериментах на животных показано, что применение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводит к развитию обратимых костных деформаций у потомства.

Препарат противопоказан при беременности.

В случае возникновения беременности на фоне приёма препарата лечение должно быть немедленно прекращено.

Применение в период грудного вскармливания

Стронций проникает в грудное молоко. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Стронция ранелат принимается внутрь (в 1 стакане воды развести порошок), лучше перед сном, в промежутках между приёмами пищи или через 2 часа после приёма пищи, молочных продуктов или препаратов кальция. Суточная доза составляет 2 г. Курс терапии продолжительный. Приготовленную суспензию необходимо использовать сразу после её приготовления. Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, при хронической печёночной и почечной (при клиренсе креатинина 30–70 мл/мин) недостаточности.

Результаты клинических исследований показывают на то, что терапия препаратом сопровождается увеличением ежегодной заболеваемости венозной тромбоэмболией, в том числе и лёгочной эмболией. На данный момент причина этого явления не установлена. При терапии пациентов с возможным повышением риска или пациентов из группы риска венозной тромбоэмболии особое внимание необходимо уделить специфическим симптомам и признакам венозной тромбоэмболии и проведению адекватной профилактики данного осложнения. Риск венозной тромбоэмболии при приёме препарата увеличивается у больных, которые имели эпизоды венозной тромбоэмболии в анамнезе, у больных с постоянной или временной иммобилизацией, а также у больных старше 80 лет. Поэтому препарат не стоит применять пациентам с повышенным риском венозной тромбоэмболии (включая с эпизодами венозной тромбоэмболии в анамнезе, в том числе эмболией лёгочной артерии и тромбозом глубоких вен), а также у больных с постоянной или временной иммобилизацией. Необходимость продолжения использования препарата должна быть оценена у больных старше 80 лет, у которых был выявлен риск венозной тромбоэмболии. Для лечения женщин препарат предназначен только в постменопаузальном периоде. Препарат содержит фенилаланин, это нужно учитывать у пациентов с фенилкетонурией. Стронций может изменить результаты колориметрических методов оценки уровня кальция в моче и крови. Для получения более точных результатов стоит использовать атомную абсорбционную спектрометрию или атомную эмиссионную спектрометрию с индукционно-связанной плазмой. При использовании препарата имеются случаи развития тяжёлого синдрома гиперчувствительности, который включает лекарственную сыпь с системными симптомами и эозинофилией (DRESS-синдром), в том числе в некоторых случаях фатального. DRESS-синдром характеризуется развитием сыпи, эозинофилии, лихорадки, системными проявлениями (включая аденопатию, интерстициальную нефропатию, гепатит, интерстициальную болезнь лёгких). Время развития данного синдрома составило примерно 3–6 недель от начала лечения. Во многих случаях после отмены терапии стронция ранелата и назначения лечения глюкокортикоидами имел место благоприятный исход. Больных нужно предупредить о необходимости немедленной отмены терапии при развитии сыпи и информировании лечащего врача.

Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1 000 и <1/100 случаев), редко (>1/10 000 и <1/1 000 случаев) и очень редко (<1/10 000 случаев, включая отдельные сообщения). Нежелательные реакции, которые были отмечены в постмаркетинговом периоде применения стронция ранелата и частота развития которых не может быть подсчитана по доступным данным, имеют обозначение «частота неизвестна».

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, нарушение сознания, потеря памяти; нечасто — судороги; частота неизвестна — парестезии, головокружение, вертиго.

Со стороны сосудов

Часто — венозная тромбоэмболия.

Со стороны сердца

Часто — инфаркт миокарда.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея, неоформленный стул; частота неизвестна — рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки полости рта, в том числе стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки полости рта, метеоризм, запор, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — гиперхолестеринемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — дерматит, экзема; редко — DRESS- синдром (см. раздел «Меры предосторожности»); очень редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Меры предосторожности»); частота неизвестна — кожные реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отёк (см. раздел «Меры предосторожности»), алопеция.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — транзиторное острое повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы (КФК), более чем в 3 раза превышавшее верхнюю границу нормы, отмечалось с частотой 1,4 % и 0,6 % в группах пациенток, получавших стронция ранелат и плацебо, соответственно (в большинстве случаев активность КФК самостоятельно возвращалась к норме при продолжении лечения стронция ранелатом без изменения терапии).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна — мышечный спазм, миалгия, боль в костях, артралгия и боль в конечностях.

Нарушения психики

Частота неизвестна — спутанность сознания, бессонница.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — повышение активности «печёночных» трансаминаз (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), гепатит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — гиперреактивность бронхов.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна — недостаточность костного мозга, эозинофилия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), лимфаденопатия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности).

Общие расстройства

Частота неизвестна — периферические отёки, гипертермия (в связи с кожными реакциями гиперчувствительности), недомогание.

При изучении применения стронция ранелата в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе здоровых женщин в постменопаузе, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

В случаях передозировки препарата в ходе клинических исследований (до 4 г в сутки при максимальной продолжительности 147 суток) клинически значимых побочных явлений не отмечалось.

С целью уменьшения абсорбции активного вещества в желудочно-кишечном тракте рекомендуется приём молока или антацидных препаратов.

В случае значительного превышения рекомендуемой дозы необходимо вызвать рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства и пищевые добавки, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60–70 %. В этой связи, приём стронция ранелата и указанных веществ должен разделяться промежутком времени не менее 2 часов.

Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что назначение гидроксидов алюминия и магния как за 2 часа до приёма, так и одновременно с приёмом стронция ранелата вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (уменьшение площади под кривой AUC на 20–25 %), в то время как при назначении антацидного препарата через 2 часа после приёма стронция ранелата уровень абсорбции практически не изменялся. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 часа после приёма стронция ранелата. Однако на практике данная схема приёма лекарств неудобна, поскольку стронция ранелат рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим, допускается одновременный приём антацидных препаратов и стронция ранелата. Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне желудочно- кишечного тракта с антибиотиками тетрациклинового (например, доксициклин) и хинолонового (например, ципрофлоксацин) рядов, одновременное применение стронция ранелата и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции этих антибиотиков. В связи с этим, не рекомендуется одновременно принимать указанные лекарственные средства. С целью предотвращения подобного взаимодействия, при назначении пероральных антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение стронцием ранелатом следует приостановить.

При комбинированном назначении стронция ранелата с пищевыми добавками или препаратами витамина D какого-либо взаимодействия установлено не было. Не отмечено клинически значимого взаимодействия или повышения уровня стронция ранелата в крови при сочетанном применении стронция ранелата со следующими лекарственными средствами: нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), анилидами (например, парацетамол), блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы, диуретиками, сердечными гликозидами (в том числе, дигоксином), органическими нитратами и другими вазодилататорами, применяемыми при заболеваниях сердца, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II, селективными β₂-адреномиметиками, пероральными антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов, статинами, фибратами и производными бензодиазепина.

Кардиологические ишемические явления

В объединённых данных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований было отмечено значимое увеличение частоты инфаркта миокарда у пациенток с постменопаузальным остеопорозом, принимавших стронция ранелат, по сравнению с группой плацебо.

Лечение пациентов с остеопорозом может быть назначено только врачом, имеющим опыт лечения остеопороза.

Перед началом лечения и регулярно в дальнейшем врачам рекомендуется оценивать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) можно назначать стронция ранелат только после тщательного рассмотрения соотношения пользы и риска.

Лечение препаратом должно быть прекращено, если у пациента развивается ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий, цереброваскулярное заболевание или если артериальная гипертензия становится неконтролируемой. 

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется контролировать функцию почек. Ввиду отсутствия достаточных данных, применение препарата Остеопат у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не рекомендуется.

Пациенты с ВТЭ

В клинических исследованиях было отмечено увеличение частоты развития ВТЭ, в том числе, тромбоэмболии лёгочной артерии. Причина этого явления на данный момент не установлена.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском развития ВТЭ.

При лечении пациентов старше 80 лет при повышении риска развития ВТЭ врачу рекомендуется провести повторную оценку необходимости продолжения лечения препаратом Остеопат.

При лечении пациентов из группы риска ВТЭ или пациентов с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание должно уделяться выявлению возможных симптомов этого осложнения, а также проведению его адекватной профилактики. Следует иметь в виду, что риск венозного тромбоза повышен у пациентов, находящихся на постельном режиме и/или при подготовке к хирургической операции. В условиях, которые приводят к иммобилизации, лечение препаратом Остеопат должно быть немедленно прекращено. Решение о возобновлении терапии возможно в случае полного восстановления двигательной активности пациента. При проявлении симптомов ВТЭ лечение препаратом Остеопат также должно быть немедленно прекращено.

Кожные реакции

На фоне применения стронция ранелата были отмечены случаи развития тяжёлых, жизнеугрожающих кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах проявления кожных реакций. Максимальный риск развития синдрома Стивенса-Джонсона отмечался в течение первых недель лечения, время от начала приёма стронция ранелата до развития DRESS-синдрома, как правило, составляло 3–6 недель.

В случае выявления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, распространяющаяся кожная сыпь, часто с волдырями или поражение слизистых оболочек) или DRESS-синдром (сыпь, лихорадка, эозинофилия и системные симптомы, такие как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание лёгких) применение препарата Остеопат должно быть немедленно прекращено.

Лучшие результаты в лечении описанных кожных реакций достигаются при ранней диагностике и немедленном прекращении применения любого вызывающего подозрения лекарственного препарата.

В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала глюкокортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене глюкокортикостероидов.

Пациентам, прекратившим приём стронция ранелата из-за развития реакций гиперчувствительности, не следует возобновлять терапию стронция ранелатом.

Сообщения о тяжёлых случаях реакций гиперчувствительности, включая кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, у пациентов стран Азии отмечаются с большей частотой, хотя в целом, редко.

Лабораторные тесты

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концентрации кальция в крови и моче. Для более точной оценки концентрации кальция в крови необходимо использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Вспомогательные вещества

Наличие в препарате вспомогательного вещества аспартам может вызвать нежелательную реакцию у больных фенилкетонурией (редко встречающимся нарушением обмена веществ).

Стронция ранелат не влияет на способность управлять транспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. Тем не менее, необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций при применении препарата (головная боль, нарушение сознания, судороги, головокружение, вертиго) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  M05BX03

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)