Сунвозертиниб

Сунвозертиниб — ингибитор киназ рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который связывается и ингибирует инсерционные мутации экзона 20 EGFR при концентрациях, аналогичных таковым для дикого типа EGFR.

В моделях культивируемых клеток сурвозертиниб ингибировал фосфорилирование EGFR в клетках, экспрессирующих различные варианты инсерционных мутаций экзона 20 EGFR, при концентрациях примерно в 2–10 раз более низких, чем ингибирование сигналинга дикого типа EGFR. Сурвозертиниб проявлял противоопухолевую активность в ксенографтовых моделях НМРЛ с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR.

Фармакокинетика сурвозертиниба наблюдалась в стационарном состоянии при одобренной рекомендуемой дозировке и представлена как среднее геометрическое (CV%), если не указано иное.

Общая системная экспозиция (AUC) и максимальная концентрация (C_max) сурвозертиниба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 мг (0,25 раза от одобренной рекомендуемой дозы) до 400 мг (2 раза от одобренной рекомендуемой дозы). Стационарное состояние достигается в течение 15 дней, и среднее накопление AUC составило приблизительно 3 раза. Стационарные C_max и AUC сурвозертиниба составили 412 (45%) нг/мл и 8 060 (42%) ч × нг/мл соответственно.

Всасывание

Медианное (минимум, максимум) время достижения максимальной плазменной концентрации (t_max) сурвозертиниба составляет приблизительно 6 часов (3, 10 часов).

Влияние пищи

Не наблюдалось клинически значимых различий в AUC и C_max сурвозертиниба после введения сурвозертиниба с пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 1000 калорий, приблизительно 50% жира).

Распределение

Кажущийся (пероральный) объём распределения составляет 2116 л (81%). Связывание сурвозертиниба с белками плазмы in vitro составляет от приблизительно 89% до 94%.

Выведение

Период полувыведения сурвозертиниба составляет 50 часов (27%) с кажущимся (пероральным) клиренсом 29 л/ч (54%).

Метаболизм

Сурвозертиниб в основном метаболизируется CYP3A с образованием активного деметилированного метаболита DZ0753. AUC DZ0753 составляет 10% от AUC родительского вещества.

Экскреция

После однократного перорального введения меченого радиоактивной меткой сурвозертиниба 79% дозы было обнаружено в фекалиях (7,3% в неизменённом виде) и 10% в моче (5,6% в неизменённом виде).

Особые популяции

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике сурвозертиниба на основании возраста (от 19 до 96 лет), пола, расы (азиаты 62%, белые 28%, черные или афроамериканцы 8%), массы тела (от 30 до 118 кг), статуса курения, лёгкой и умеренной почечной недостаточности (CLcr от 30 до 89 мл/мин, рассчитано по Кокрофту-Голту) и лёгкой (билирубин ≤ВГН и АСТ > ВГН или билирубин >1 до 1,5 × ВГН и любой АСТ) и умеренной (билирубин ≥1,5 до 3 × ВГН и любой АСТ) печёночной недостаточности. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности (общий билирубин >3 × ВГН и любой АСТ) и тяжёлой почечной недостаточности (CLcr от 15 до 29 мл/мин) на фармакокинетику сурвозертиниба не изучалось.

Лечение взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC) с инсерционными мутациями экзона 20 EGFR, при прогрессировании заболевания после платиновой химиотерапии и наличии подтверждённой мутации.

• Гиперчувствительность к сунвозертинибу;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении сурвозертиниба у беременных женщин отсутствуют. На основании данных исследований на животных и механизма действия, применение сурвозертиниба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому сурвозертиниб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 2 недель после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Экспериментальные исследования, проведённые на животных

В исследовании эмбрио-фетального развития беременные крысы получали пероральные дозы 10, 20 или 40 мг/кг/день сурвозертиниба в период органогенеза (дни гестации с 6 по 17). Сурвозертиниб вызывал материнскую токсичность (снижение массы тела и потребления пищи) и эмбрио-фетальную токсичность (скелетные вариации) в дозе 40 мг/кг/день (0,6 раза от воздействия на человека при рекомендуемой дозе на основании AUC).

В исследовании эмбрио-фетального развития беременные кролики получали пероральные дозы 0,5, 1,5 или 5 мг/кг/день сурвозертиниба в период органогенеза (дни гестации с 6 по 19). Сурвозертиниб вызывал материнскую токсичность (снижение массы тела и потребления пищи) и эмбрио-фетальную токсичность, включая увеличение частоты висцеральных мальформаций сердца и лёгких при ≥0,5 мг/кг/день (0,02 раза от воздействия на человека при рекомендуемой дозе на основании AUC) и скелетные вариации при ≥1,5 мг/кг/день (0,07 раза от воздействия на человека при рекомендуемой дозе на основании AUC).

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии сурвозертинибом и, как минимум, в течение 2 недель после введения последней дозы препарата.

Мужчины

Необходимо информировать пациентов мужского пола с партнёршами репродуктивного потенциала о необходимости использования эффективной контрацепции во время лечения препаратом и в течение 2 недель после последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции сурвозертиниба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии сурвозертинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии сурвозертинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения сурвозертинибом и в течение как минимум 2 недель после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Женщины

На основании исследований на животных, сурвозертиниб может нарушать фертильность у женщин. Обратимость эффектов на женскую фертильность не оценивалась.

Мужчины

На основании исследований на животных, сурвозертиниб может нарушать фертильность у мужчин. Эффекты на мужскую фертильность были обратимыми.

У пациентов с лёгкой тяжестью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — клинически значимых различий в фармакокинетике не обнаружено.

Пациенты с печёночной недостаточностью со средней степенью тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — клинически значимых различий в фармакокинетике не обнаружено.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — клинически значимых различий в фармакокинетике не обнаружено.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — не изучено.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

200 мг 1 раз в день.

>50 %

Все оценки:

• диарея (73 %);
• повышение уровня креатинина (62 %);
• снижение уровня гемоглобина (61 %);
• сыпь (60 %);
• повышение уровня креатинкиназы (57 %);
• снижение уровня лимфоцитов (54 %);
• снижение аппетита (52 %).

>10–50 %

Все оценки:

• повышение уровня липазы (47 %);
• повышение уровня АСТ (44 %);
• усталость (41 %);
• снижение уровня нейтрофилов (41 %);
• стоматит (40 %);
• повышенное содержание белка в моче (38 %);
• повышение уровня амилазы (37 %);
• рвота (35 %);
• снижение уровня натрия (33 %);
• снижение уровня альбумина (32 %);
• тошнота (32 %);
• паронихия (30 %);
• снижение уровня калия (29 %);
• повышение уровня АЛТ (28 %);
• запор (27 %);
• зуд (26 %);
• снижение массы тела (26 %);
• боль в опорно-двигательном аппарате (26 %);
• пневмония (25 %);
• инфекция мочевыводящих путей (24 %);
• повышение уровня магния (23 %);
• повышение уровня ЩФ (21 %);
• сухость кожи (21 %);
• боль в животе (19 %);
• вздутие живота (16 %);
• периферическая невропатия (14 %);
• глазная токсичность (13 %);
• аритмия (12 %);
• отёк (11 %);
• недомогание (11 %).

3 или 4 класс:

• снижение уровня лимфоцитов (20 %);
• повышение уровня липазы (13 %);
• снижение уровня гемоглобина (12 %);
• пневмония (11 %).

1–10 %

Все оценки:

• акнеформный дерматит (9 %);
• ИЛЗ/пневмонит (1,7 %).

3 или 4 класс:

• повышение уровня амилазы (9 %);
• повышение уровня креатинкиназы (8 %);
• сыпь (8 %);
• снижение уровня нейтрофилов (4,4 %);
• повышение уровня АСТ (4,4 %);
• повышение уровня АЛТ (4,4 %);
• повышение уровня магния (4,4 %);
• снижение уровня натрия (3,4 %);
• снижение уровня калия (3,4 %);
• снижение массы тела (3,3 %);
• тошнота (2,2 %);
• диарея (2,2 %);
• стоматит (2,2 %);
• повышение уровня ЩФ (2,2 %);
• боль в опорно-двигательном аппарате (2,2 %);
• панкреатит (2,2 %);
• усталость (1,1 %);
• зуд (1,1 %);
• инфекция мочевыводящих путей (1,1 %);
• боль в животе (1,1 %);
• аритмия (1,1 %);
• недомогание (1,1 %);
• степень 5 (смертельная)
• инфекция COVID-19 (1,1 %);
• тромбоз (1,1 %).

<1 %

Все оценки:

• кератит.

3 или 4 класс:

• акнеформный дерматит.

• Сильные ингибиторы CYP3A: AUC сурвозертиниба увеличилась в 1,5 раза, а C_max в 1,3 раза после совместного введения итраконазола (сильный ингибитор CYP3A) 200 мг один раз в день.
• Сильные и умеренные индукторы CYP3A: AUC сурвозертиниба снизилась на 48%, а C_max на 38% после совместного введения карбамазепина (сильный индуктор CYP3A) 300 мг два раза в день.
• Прогнозируется, что AUC сурвозертиниба снизится на 44% после совместного введения эфавиренза (умеренный индуктор CYP3A) 600 мг один раз в день.
• Субстраты CYP3A: AUC мидазолама (чувствительный субстрат CYP3A) снизилась на 23%, а C_max на 15% после совместного введения сурвозертиниба.
• Субстраты P-гликопротеина (P-gp): AUC дигоксина (субстрат P-gp) увеличилась в 1,4 раза, а C_max в 1,2 раза после совместного введения ЗЕГФРОВИ.
• Субстраты BCRP: AUC розувастатина (субстрат BCRP) увеличилась в 1,4 раза, а C_max в 1,6 раза после совместного введения ЗЕГФРОВИ.

• Другие препараты:

  ◦ Не прогнозируется клинически значимого влияния на фармакокинетику сурвозертиниба после совместного введения флуконазола (умеренный ингибитор CYP3A) 200 мг один раз в день.

  ◦ Не прогнозируется клинически значимого влияния на фармакокинетику сурвозертиниба после совместного введения дексаметазона (слабый индуктор CYP3A) 8 мг один раз в день.

  ◦ Не прогнозируется клинически значимого влияния на фармакокинетику дезипрамина (субстрат CYP2D6) при совместном применении с сурвозертинибом.

  ◦ Не наблюдалось клинически значимого влияния на фармакокинетику сурвозертиниба при совместном применении с средствами, снижающими кислотность (например, ингибитор протонной помпы).

Исследования in vitro

• Ферменты CYP450: Сурвозертиниб индуцирует CYP2C8.
• Транспортёрные системы: Сурвозертиниб является субстратом P-gp. Сурвозертиниб ингибирует OATP1B1.

Интерстициальная болезнь лёгких/Пневмонит

Сунвозертиниб может вызывать тяжёлую и угрожающую жизни интерстициальную болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит.

В популяции безопасности ИБЛ/пневмонит возникал у 1,7 % пациентов. Медианное время до первого возникновения ИБЛ/пневмонита составило 61 день (диапазон: от 35 до 86 дней). Приём сунвозертиниба был прекращён из-за ИБЛ/пневмонита у 0,8 % пациентов.

Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления новых или ухудшения существующих лёгочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит (например, одышка, кашель и лихорадка). Немедленно приостановить приём сунвозертиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ/пневмонит и окончательно прекратить приём сунвозертиниба, если ИБЛ/пневмонит подтверждён.

Желудочно-кишечные нежелательные реакции

Сунвозертиниб может вызывать тяжёлые желудочно-кишечные нежелательные реакции, включая диарею, тошноту и рвоту.

В популяции безопасности серьёзные желудочно-кишечные нежелательные реакции возникали у 1,7 % пациентов, включая тошноту 3 степени у 0,8 %. Диарея возникала у 73 % пациентов, получавших сунвозертиниб, включая 2,5 % случаев 3 степени. Диарея, приведшая к перерыву в дозировании или снижению дозы, возникала у 5 % пациентов и потребовала окончательной отмены сунвозертиниба у 0,8 % пациентов. Тошнота и рвота возникали у 43 % пациентов, включая 3,3 % событий 3 степени. Тошнота и рвота, приведшие к перерыву в дозировании или снижению дозы, возникали у 7 % пациентов и окончательной отмене сунвозертиниба у 0,8 % пациентов.

Необходимо принимать сунвозертиниб с пищей для снижения желудочно-кишечных нежелательных реакций. Требуется наблюдать за пациентами на предмет желудочно-кишечной токсичности и обеспечивайте поддерживающую терапию, включая противодиарейные, противорвотные средства или регидратацию, по показаниям. Приостановить приём, снизить дозу или окончательно прекратить приём сунвозертиниба в зависимости от степени тяжести.

Дерматологические нежелательные реакции

Сунвозертиниб может вызывать тяжёлую сыпь, включая акнеформный дерматит и зуд.

На основании популяции безопасности дерматологические нежелательные реакции возникали у 68 % пациентов, включая 9 % акнеформного дерматита. Дерматологические нежелательные реакции 3 степени составили: сыпь 7 %, акнеформный дерматит 0,8 % и зуд 0,8 %.

Требуется инструктировать пациентов использовать смягчающий крем, не содержащий спирта (например, не содержащий изопропанола, этанола) во время лечения сунвозертинибом, и избегать использования раздражающих средств по уходу за кожей (например, продуктов, содержащих ретинол или ретиноевую кислоту, пероксиды бензоила).

Приостановить приём, снизить дозу или окончательно прекратить приём сунвозертиниба в зависимости от степени тяжести.

Офтальмологическая токсичность

Сунвозертиниб может вызывать офтальмологическую токсичность, включая кератит, симптомы сухого глаза, нечёткость зрения и нарушение зрения.

На основании популяции безопасности офтальмологическая токсичность возникала у 13 % пациентов, получавших ЗЕГФРОВИ, включая кератит (0,8 %).

Немедленно направлять пациентов с новыми или ухудшающимися глазными симптомами к офтальмологу. Рекомендуется прекратить использование контактных линз до оценки глазных симптомов. Приостановить приём, снизить дозу или окончательно прекратить приём сунвозертиниба в зависимости от степени тяжести.

Эмбрио-фетальная токсичность

На основании данных исследований на животных и механизма действия, сунвозертиниб может вызывать вред для плода при назначении беременной женщине.

В исследованиях репродукции у животных пероральное введение сурвозертиниба беременным животным в период органогенеза приводило к структурным аномалиям при концентрациях ниже воздействия на человека при рекомендуемой дозе на основании площади под кривой (AUC).

Необходимо информировать беременных женщин и женщин репродуктивного потенциала о потенциальном риске для плода. Необходимо информировать женщин репродуктивного потенциала о необходимости использования эффективной негормональной контрацепции во время лечения сурвозертинибом и в течение 2 недель после последней дозы, поскольку сурвозертиниб может делать некоторые гормональные контрацептивы неэффективными. Необходимо информировать пациентов мужского пола с партнёршами репродуктивного потенциала о необходимости использования эффективной контрацепции во время лечения сурвозертинибом и в течение 2 недель после последней дозы.