Такролимус

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, и 3 и гамма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбируется в основном из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Приём пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 27 % и максимальную плазменную концентрацию (C_max) на 50 %, повышает время её достижения (TC_max) на 173 %. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TC_max — 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TC_ss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и C_min в крови при достижении C_ss. Распределение после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Связь с белками — 98,8 % (в основном с сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином). Широко распределяется в организме. Объём распределения (V_d в плазме — 1 300 л, в цельной крови — 47,6 л. Общий клиренс (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 л/ч; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 л/ч и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 метаболитов, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Период полувыведения (T_½) из цельной крови — около 43 часов; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 и 12,4 часа соответственно, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 часа. После внутривенного и перорального введения в основном выводится с калом, 2 % выводится с мочой. Менее 1 % выводится в неизменённом виде.

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в том числе резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Гиперчувствительность (в том числе к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Внутрь и внутривенно.

Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Внутрь: суточную дозу разделяют на 2 приёма (утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи, проглатывать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Внутривенно капельно (5 мг/мл разводят 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объём инфузий за 24 часа — 20–500 мл.

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенно инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 часов. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенно инфузионно — 0,05 мг/кг/сут в течение 24 часов.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия у взрослых: пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 мг/кг/сут. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 часа после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 мг/кг/сут. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенно капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 часов.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 мг/кг. После операции — внутривенно капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 часов с переходом на пероральный приём 0,3 мг/кг/сут.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных средств). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что может потребовать коррекции дозы препарата. Дозу подбирают индивидуально, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с глюкокортикостероидами и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 мг/кг/сут. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, внутривенно инфузионно — 0,05 мг/кг/сут в течение 24 часов.

Пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при хронической почечной недостаточности не требуется коррекции дозы, однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 часа после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (у взрослых и детей).

Очень часто (более 1/10); часто (более 1/100 и менее 1/10); не часто (более 1/1 000 и менее 1/100); редко (более 1/10 000 и менее 1/1 000); очень редко (менее 1/10 000, в том числе единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — повышение артериального давления, часто — снижение артериального давления, тахикардия, аритмии, нарушения проводимости, тромбоэмболия, ишемия, стенокардия, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота, рвота; часто — нарушение функции желудочно-кишечного тракта (в том числе диспепсия), повышение активности «печёночных» ферментов, абдоминальная боль, запор, изменения массы тела, нарушение аппетита, воспаление и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, желтуха, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, кишечная непроходимость, гепатотоксичность, панкреатит; редко — печёночная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения

Часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свёртывания крови; не часто — угнетение гемопоэза, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны мочевыделительной функции

Очень часто — нарушение функции почек (в том числегиперкреатининемия); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; не часто — протеинурия.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, гипергликемия; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация; не часто — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение амилазы, гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — судороги; не часто — миастения, артрит.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — дизестезия (в том числе парестезия), нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, атаксия, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия; не часто — повышение внутричерепного давления, заболевания глаз, амнезия, катаракта, нарушения речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота.

Со стороны дыхательной системы

Часто — нарушение дыхания (в том числе одышка), плевральный выпот; не часто — ателектаз лёгких, бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов

Часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие

Очень часто — локализованная боль (в том числе артралгия); часто — жар, периферический отёк, астения, нарушение мочеиспускания; не часто — отёк гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические и анафилактические реакции

Развитие вирусных, бактериальных, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, в основном, у детей. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек или печени, инфекции, гипергидратация, отёки.

При случайном внутриартериальном или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении.

Симптомы

Тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Лечение

Симптоматическая терапия; после перорального приёма — промывание желудка и/или приём адсорбентов (активированный уголь). Специфического антидота нет. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Одновременный приём веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (в том числе кортизон, тестостерон).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с другими лекарственными средствами с высоким сродством к белкам крови (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный приём нейро- и нефротиксических средств (в том числе аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) повышает риск развития нейро- и нефротоксичности.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K⁺ и калийсберегающими диуретиками (в том числе амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол, нифедипин, никардипин, эритромицин, кларитромицин, джозамицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК) (в том числе дилтиазем), нефазодон, грейпфрутовый сок.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T_½ циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, олеандомицин, верапамил.

Индуцируют метаболизм такролимуса: карбамазепин, метамизол, изониазид.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с другими лекарственными средствами, изменяющими pH раствора (в том числе ацикловир и ганцикловир), так как в щелочной среде такролимус не стабилен.

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать C_min такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения C_min необходимо получить образцы крови через 12 часов после приёма такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля C_min зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. C_min следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать C_min после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при C_min ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода C_minn в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать артериальное давление, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, электролиты (особенно K⁺), функцию печени и почек, клинический анализ крови, показатели свёртывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путём введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных средств.

Неиспользованный концентрат для внутривенного введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, шприцы, назогастральные зонды и другие устройства, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе вождение автомобиля).

• АТХ

  D11AH01, L04AD02

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  L20.8 Другие атопичеокие дерматиты

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей