Тадалафил

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) циклического гуанозин монофосфата (цГМФ). При сексуальном возбуждении происходит локальное высвобождение оксида азота (N0) в пещеристом теле, угнетение ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле. В свою очередь, цГМФ вызывает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и, соответственно, приток крови в пещеристое тело полового члена, что способствует возникновению эрекции. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5, который является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10 000 раз более мощным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 — фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженного в сетчатке и отвечающий за фотопередачу. Тадалафил также проявляет действие в 10 000 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 — ФДЭ-10.

При применении тадалафила у здоровых лиц не наблюдалось достоверного изменения систолического и диастолического артериального давления в положении «лёжа» (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт.ст. соответственно), а также достоверного изменения частоты сердечных сокращений.

Приём тадалафила не вызывал изменений распознавания цветов (голубой/зелёный), что объясняется низким сродством к ФДЭ-6. Кроме того, не наблюдалось влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

При ежедневном приёме тадалафила не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. Сообщалось о снижении средней концентрации сперматозоидов, которое было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов при приёме тадалафила.

Абсорбция

После приёма внутрь быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) при приёме натощак достигается в течение 120 минут, однако при приёме внутрь тадалафила абсолютная биодоступность не определена.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приёма пищи, поэтому тадалафил можно принимать вне зависимости от приёма пищи. Время приёма (утром или вечером) не имело клинически значимого эффекта на скорость и степень всасывания.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94 % тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.

У здоровых лиц менее 0,0005 % введённой дозы обнаружено в сперме.

Биотрансформация

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Элиминация

У здоровых лиц средний клиренс тадалафила при приёме внутрь составляет 2,5 л/час, а средний период полувыведения — 17,5 часа. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61 % дозы) и в меньшей степени почками (около 36 % дозы).

Линейная зависимость времени и клинического эффекта тадалафила находится в интервале доз от 2,5 мг до 20 мг. Равновесное состояние концентрации тадалафила в плазме крови составляет 5 дней при приёме 1 раз в день.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и более) имели более низкий клиренс тадалафила при приёме внутрь, что выражалось в увеличении AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 25 % по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

При однократном приёме тадалафила в дозе от 5 до 20 мг AUC увеличивалась в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией, находящихся на диализе. У пациентов, находящихся на гемодиализе, C_max была выше на 41 %, чем у здоровых добровольцев. Гемодиализ способствует незначительному выведению тадалафила.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с лёгкой и умеренной печёночной недостаточностью сравнима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Фармакокинетика при приёме тадалафила более 10 мг у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Нет достаточных данных относительно фармакокинетики тадалафила при тяжёлой печёночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью класс C).

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19 %, чем у здоровых добровольцев. Это различие не требует индивидуальной коррекции дозы.

Эректильная дисфункция (неспособность достичь и сохранить эрекцию, необходимую для совершения полового акта).

• Повышенная чувствительность к тадалафилу;
• приём препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• детский возраст до 18 лет;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II–IV классов по классификации NYHA, неконтролируемая аритмия, артериальная гипотензия (артериальное давление менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приёмом ингибиторов ФДЭ-5);
• одновременный приём доксазозина, других лекарственных средств для лечения эректильной дисфункции, стимуляторов гуанилатциклазы (риоцигуат) (см. раздел «Взаимодействие»);
• ежедневное применение у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд- Пью) ввиду недостаточного количества данных по эффективности/безопасности препарата;
• одновременное применение селективных альфа-адреноблокаторов, сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), ингибиторов 5-альфа-редуктазы (см. раздел «Взаимодействие»);
• предрасположенность к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе), анатомическая деформация полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Препарат не предназначен для применения у женщин.

Тадалафил и/или его метаболиты проникают через плаценту, что проявляется в воздействии на плод у крыс. Тадалафил и/или его метаболиты секретируются в молоко лактирующих крыс и создают концентрации примерно в 2,4 раза превышающие обнаруживаемые в плазме. После приёма внутрь однократной дозы 10 мг/кг примерно 0,1 % общей введённой радиоактивности экскретируется в молоко в течение 3 часов. Неизвестно, экскретируется ли тадалафил и/или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Нет доказательств тератогенности, эмбриотоксичности и фетотоксичности тадалафила у крыс и мышей, получавших его в дозах до 1 000 мг/кг/сут в период органогенеза. Плазменная экспозиция при этой дозе примерно в 11 раз выше значений AUC для несвязанного тадалафила у человека при МРДЧ 20 мг. В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс при дозах 60, 200 и 1 000 мг/кг/сут, выявлено снижение постнатального выживания детёнышей. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) токсичности для матери — 200 мг/кг/сут, токсичности для развития потомства — 30 мг/кг/сут, что примерно в 1,6 и 10 раз, соответственно, больше воздействия у человека при МРДЧ 20 мг.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Тадалафил не применяется у лиц до 18 лет.

Применение у мужчин среднего возраста

Рекомендованная доза препарата тадалафил составляет 20 мг. Тадалафил принимают перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приёма пищи. Препарат следует принимать как минимум за 16 минут до предполагаемой сексуальной активности.

Пациенты могут осуществлять попытку полового акта в любое время в течение 36 часов после приёма препарата для того, чтобы установить оптимальное время ответа на приём препарата. Максимальная рекомендованная частота приёма — один раз в сутки.

Применение у пожилых мужчин

Для пожилых пациентов специальный подбор дозы не требуется. Рекомендации по приёму, указанные в разделе «Применение у мужчин среднего возраста» применимы и для пожилых пациентов.

Применение у мужчин с нарушенной функцией почек и печени

Для пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина 30 мл/мин.) и печени специального подбора дозы не требуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отёк².

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение; редко — инсульт¹(включая геморрагический), обморок, транзиторная ишемическая атака¹, мигрень², кластерные судороги, транзиторная амнезия.

Со стороны органов зрения

Нечасто — помутнение зрения, болевые ощущения в глазах; редко — дефекты полей зрения, отёк век, гиперемия конъюнктивы, ишемическая невропатия зрительного нерва², окклюзия сосудов сетчатки².

Со стороны сердца¹

Нечасто — тахикардия, сильное сердцебиение; редко — инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия², желудочковая аритмия².

Со стороны сосудов

Часто — «приливы» крови к лицу; нечасто — гипотония³, гипертония.

Со стороны органов дыхания

Часто — заложенность носа; нечасто — одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — кожная сыпь, гипергидроз (потливость); редко — крапивница, синдром Стивенса-Джонсона², эксфолиативный дерматит².

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в спине, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — гематурия.

Со стороны половых органов

Нечасто — кровотечение из полового члена, гематоспермия; редко — пролонгированная эрекция, приапизм².

Прочие

Нечасто — боль в груди; редко — отёк лица², внезапная смерть^{1, 2}.

¹ Большинство пациентов имели ранее сердечно-сосудистые факторы риска.

² Побочные действия зарегистрированы в пострегистрационном периоде.

³ Сообщения о побочных реакциях у пациентов, принимавших тадалафил одновременно с гипотензивными препаратами.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось об изменениях электрокардиограммы (синусовая брадикардия) у пациентов, применявших тадалафил ежедневно. Эти изменения не ассоциировались с побочными реакциями.

При назначении тадалафила однократно в дозе до 500 мг здоровым лицам и многократно в дозе до 100 мг/сут пациентам с эректильной дисфункцией нежелательные реакции были сопоставимы, как и при применении более низких доз.

В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.

Ингибиторы системы цитохрома P450

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (10 мг однократно) в 2 раза и C_max на 15 %, а кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (20 мг однократно) в 4 раза и C_max на 22 % по сравнению с приёмом только тадалафила в той же дозе. Ритонавир (200 мг два раза в сутки), являющийся ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг) в два раза без изменения C_max. Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ингибиторы протеазы, как, например, саквинавир и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, интраконазол и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию тадалафила в плазме крови, а также повышать вероятность развития побочных реакций, поэтому следует с осторожностью применять их одновременно с тадалафилом.

Селективный индуктор изофермента CYP3A4 рифампицин при одновременном применении с тадалафилом снижает AUC тадалафила (10 мг однократно) на 88 %. Это может привести к снижению воздействия тадалафила и уменьшить его эффективность. Степень снижения эффективности неизвестна. Можно предположить, что другие индукторы изофермента CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, также могут снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.

Другие лекарственные препараты

Известно, что тадалафил (5 мг, 10 мг и 20 мг) усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм NО и цГМФ. Поэтому применение тадалафила на фоне применения нитратов противопоказано. Однако при необходимости нитраты могут применяться как минимум через 48 часов после приёма последней дозы тадалафила. В этой ситуации приём нитратов должен осуществляться только под наблюдением врача и сопровождаться мониторингом показателей гемодинамики.

Гипотензивные препараты, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Одновременное применение доксазозина (4 мг и 8 мг ежедневно) с тадалафилом (5 мг ежедневно и 20 мг однократно) значительно повышает гипотензивное действие альфа-адреноблокаторов. Этот эффект длится минимум 12 часов и может сопровождаться соответствующей симптоматикой, включая обмороки, в связи с чем одновременный приём этих препаратов не рекомендуется. При одновременном применении альфузозина или тамсулозина с тадалафилом о данных реакциях не сообщалось, однако следует с осторожностью применять тадалафил у пациентов, получавших лечение альфа-адреноблокаторами, особенно у пожилых пациентов. Лечение следует начинать с минимальной дозы и в дальнейшем корректировать дозу.

Тадалафил обладает системным сосудорасширяющим свойством и может усиливать антигипертензивное действие гипотензивных препаратов, в том числе таких групп гипотензивных препаратов как блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), β-адреноблокаторы (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и антагонисты ангиотензина II рецепторов (различные типы и дозы, отдельно или в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами «кальциевых» каналов, β-адреноблокаторами и/или α-адреноблокаторами).

Дополнительно у пациентов, принимавших несколько гипотензивных препаратов, у которых гипертензия плохо контролировалась, наблюдалось несколько большее снижение артериального давления. У подавляющего большинства пациентов это снижение не было связано с гипотензивным синдромом. Пациентам, получающим одновременное лечение гипотензивными препаратами с тадалафилом, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации.

Ингибитор 5-альфа-редуктазы

При одновременном применении тадалафила (5 мг) с финастеридом (5 мг) для облегчения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты не сообщалось о дополнительных побочных реакциях. Однако взаимодействие этих препаратов полностью не изучено и одновременно применять их следует с осторожностью.

Субстрат изофермента CYP1A2 (например теофиллин)

При одновременном применении тадалафила (10 мг) и теофиллина (неселективного ингибитора фосфодиэстеразы) не сообщалось о побочных реакциях, однако наблюдалось незначительное изменение фармакодинамических свойств: увеличение частоты сердечных сокращений на 3,5 ударов в минуту. Этот эффект расценён как незначительный и не имеет клинического значения, однако его следует учесть при одновременном применении этих лекарственных препаратов.

Этинилэстрадиол и тербуталин

Сообщалось об увеличении биодоступности этинилэстрадиола для приёма внутрь при одновременном применении с тадалафилом; подобное увеличение можно ожидать при применении тербуталина для приёма внутрь, хотя клиническая значимость этого эффекта несущественная.

Алкоголь

Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя, также, как и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила. Тадалафил (20 мг) не усиливал снижение артериального давления вызванного алкоголем (0,7 г/кг). У некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приёме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0,6 г/кг) снижение артериального давления не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что и при приёме алкоголя без тадалафила. Действие алкоголя на когнитивные функции не изменяется при применении одновременно с тадалафилом.

Препараты, метаболизирующиеся под действием системы цитохрома P450

Тадалафил не оказывает клинически значимого действия на клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP450. Исследования подтвердили, что тадалафилне ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

Субстрат изофермента CYP2C19 (например, R-варфарин)

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг не оказывает клинически заметного влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил так же не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени.

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг не увеличивает длительность кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой.

Антидиабетические лекарственные препараты

Специфических исследований взаимодействия с противодиабетическими лекарственными препаратами не проводилось.

До применения тадалафила

Перед применением тадалафила необходимо провести диагностику нарушений эрекции, определить возможные причины и выбор адекватных методов лечения, оценить медицинский анамнез и провести физикальное обследование.

До начала лечения эректильной дисфункции тадалафилом, врач должен изучить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, так как с её стороны существует определённая степень риска развития нарушений, связанных с сексуальной активностью. Тадалафил обладает сосудорасширяющими свойствами, в результате чего может наблюдаться умеренное и периодическое снижение артериального давления, что может усилить гипотензивный эффект нитратов.

Эффективность тадалафила у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение в области таза, тазовых органов или нервосберегающая радикальная простатэктомия, не известна.

Сердечно-сосудистые осложнения

Серьёзные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как инфаркт миокарда, внезапная смерть, стенокардии, желудочковая аритмия, инсульт, транзиторные ишемические атаки, боль в груди, ощущение сердцебиения и тахикардия, были зарегистрированы как в пострегистрационном периоде, так и во время клинических испытаний. Большинство пациентов, у которых наблюдались данные реакции, ранее имели сердечно-сосудистые факторы риска. Тем не менее, определить связь этих реакций с приёмом тадалафила, с сердечно-сосудистыми факторами риска, сексуальной активностью или с комбинацией этих или других факторов невозможно.

У пациентов, получающих совместную терапию гипотензивными препаратами и тадалафилом, последний может вызвать снижение артериального давления. При ежедневном применении тадалафила, может понадобиться коррекция дозы гипотензивного препарата.

У некоторых пациентов одновременное применение α-адреноблокатаров с тадалафилом может вызвать снижение артериального давления. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось о развитии нарушения со стороны органа зрения и ишемической невропатии зрительного нерва в связи с применением тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5. Необходимо прекратить применение тадалафила при возникновении признаков нарушения со стороны органа зрения и незамедлительно обратиться к врачу.

Почечная и печёночная недостаточность

В связи с повышением AUC тадалафила, ограниченностью клинического опыта его применения, а также ограниченной эффективностью гемодиализа на снижение клиренса тадалафила, ежедневное применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.

Нет данных о ежедневном применении тадалафила у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью класс C). Необходимо с осторожностью применять тадалафил у данных пациентов.

Приапизм и анатомические деформации полового члена

Пациенты, у которых эрекция сохраняется более 4 часов, должны немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и к потере потенции.

Тадалафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Применение с ингибиторами изофермента CYP3A4

Следует с осторожностью применять тадалафил одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол и эритромицин), в связи с возможным увеличением AUC тадалафила.

Применение одновременно с другими средствами лечения эректильной дисфункции

Не рекомендуется одновременное применение тадалафила с другими препаратами, применяемыми для лечения эректильной дисфункции, так как эффективность и безопасность комбинированного лечения не изучалась.

Следует соблюдать осторожность при применении тадалафила в связи с тем, что может развиться головокружение, которое может повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работу с потенциально опасными механизмами.

• АТХ

  G04BE08

• Фармакологические группы

  Регуляторы потенции

  Ингибиторы ФДЭ-5

• Коды МКБ 10

  F52.2 Недостаточность генитальной реакции

  N48.4 Импотенция органического происхождения

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)