Тафлупрост

Тафлупрост — фторированный аналог простагландина F_2α. Кислота тафлупроста, являясь его биологически активным метаболитом, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP-простаноидного рецептора человека. Сродство кислоты тафлупроста к FP-рецептору в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает внутриглазное давление, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги.

Фармакодинамический эффект

Эксперименты на обезьянах с нормальным и повышенным внутриглазным давлением (ВГД) продемонстрировали, что Тафлупрост является эффективным лекарственным препаратом для снижения ВГД. В исследовании по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста, было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследования, на кроликах, пролеченных в течение 4 недель офтальмологическим раствором тафлупроста, 0,0015 %, один раз в день, показали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15 %) усилился по сравнению с исходным уровнем, при измерении на 14 и 28 день с использованием лазерной спекл флоуграфии.

Клинический эффект

Снижение внутриглазного давления начинается в течение 2–4 часов после первой инстилляции препарата, а максимальный эффект достигается примерно через 12 часов. Продолжительность эффекта сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 часов. Ведущие исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен в качестве монотерапии, а так же обладает аддитивным эффектом при применении его в качестве дополнительной терапии к тимололу. В 6-месячном исследовании тафлупрост, в различных временных точках в течение дня, продемонстрировал существенный, ВГД-понижающий эффект: от 6 до 8 мм рт.ст., по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7–9 мм рт.ст.

В другом 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5–7 мм рт.ст., а тимолол на 4–6 мм рт.ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся так же и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 месяцев. В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнили с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в совокупности с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4 недельного курса лечения с тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составлял 5–6 мм рт.ст. в тимолол-тафлупрост группе и 3–4 мм рт.ст. в группе тимолол-индифферентный наполнитель. В небольшом перекрёстном исследовании, с 4-недельным лечебным периодом, лекарственные формы с консервантом и без консерванта продемонстрировали сходный ВГД-понижающий эффект — более 5 мм рт.ст.

Кроме того, в 3-месячном исследовании в США при сравнении, состава тафлупроста без консерванта с тимололом, так же без консерванта, было установлено, что тафлупрост снижал ВГД на 6,2–7,4 мм рт.ст. в разных временных точках, тогда как значения для тимолола варьировали между 5,3 и 7,5 мм рт.ст.

Всасывание

После инстилляции глазных капель тафлупрост 0,0015 % 1 раз в день по 1 капле в оба глаза в течение 8 дней, концентрации кислоты тафлупроста в плазме были низкими и имели сходный профиль в дни 1 и 8. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляло 10 минут после инстилляции и концентрации в плазме крови снижались до уровня ниже предела обнаружения (10 пг/мл) в течение 1 часа после применения препарата. Средние величины C_max (24,4 и 31,4 пг/мл) и AUC_o-last (405,9 и 581,1 пг×мин/мл) были почти одинаковыми в дни 1 и 8, что свидетельствует о том, что в течение первой недели лечения была достигнута стабильная концентрация препарата. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах абсорбция тафлупроста в водянистую влагу после однократной инстилляции офтальмологического раствора тафлупроста 0,0015 % с консервантом и без консерванта была сопоставима.

Распределение

В исследовании на обезьянах не было отмечено характерного распределения радиоактивно-меченного тафлупроста в радужной оболочке, цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту.

Авторадиографическое исследование на крысах показало, что самая высокая концентрация радиоактивно-меченного тафлупроста наблюдалась в роговице, далее в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченного тафлупроста в других органах было следующим: слёзный аппарат, нёбо, пищевод, желудочно-кишечный тракт, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Связывание с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99 % для 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro установлено, что основным путём метаболизма тафлупроста в организме человека является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронизации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. CYP450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведённом на тканях роговицы кролика, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.

Элиминация

В исследовании на крысах после однократной инстилляции 3H-тафлупроста в виде 0,0015 % офтальмологического раствора в оба глаза в течение 21 дня около 87 % общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. Примерно 27–38 % общей дозы выводилось почками и 44–58 % — через желудочно-кишечный тракт.

Для снижения повышенного внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и офтальмогипертензией. В качестве монотерапии у пациентов о которым показаны глазные капли, не содержащие консерванта о с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии о не переносящих препараты первой линии или имеющих противопоказания к этим препаратам. В качестве дополнительной терапии к β-блокаторам.

Гиперчувствительность к тафлупросту, возраст до 18 лет (данные по клиническому применению отсутствуют).

• У пациентов с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или с переднекамерными интраокулярными линзами, а также у пациентов с установленными факторами риска развития цистоидного макулярного отека или ирита/увеита;
• у пациентов с неоваскулярной, закрытоугольной, врождённой и узкоугольной глаукомой (отсутствие опыта применения) и у пациентов с афакией и пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов);
• у пациентов, страдающих бронхиальной астмой тяжёлого течения (в связи с отсутствием опыта применения).

Применение при беременности

Нет достаточных данных о применении тафлупроста у беременных женщин. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на плод/новорождённого ребёнка. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие на репродуктивную систему. В связи с этим тафлупрост не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда нет других вариантов лечения.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция

Женщинам с детородным потенциалом не следует применять тафлупрост, если они не используют адекватные средства контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли тафлупрост или его метаболиты в грудное молоко человека. В исследовании на крысах была установлена экскреция тафлупроста в грудное молоко после местного применения. Поэтому тафлупрост не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

У женских и мужских особей крыс, способность к спариванию и рождаемость оставались неизменными при введении тафлупроста до 100 мкг/кг/сут внутривенно.

Закапывают в нижний конъюнктивальный мешок поражённого глаза 1 раз в сутки, вечером.

В рамках проведённых клинических исследований свыше 1 400 пациентов подвергались лечению тафлупростом с консервантом — как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного препарата к лечению 0,5 % тимололом. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с лечением, была гиперемия глаз, которая отмечалась примерно у 13 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях тафлупроста с консервантом в Европе и США. В большинстве случаев гиперемия была умеренной и привела к прекращению лечения в среднем у 0,4 % пациентов. В 3-месячном исследовании III фазы в США при сравнении состава тафлупроста 0,0015 % без консерванта с тимололом, также без консерванта, гиперемия глаз отмечалась у 4,1 % (13/320) пациентов, получавших тафлупрост.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Ниже представлены наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты при применении тафлупроста в виде 0,0015 % офтальмологического раствора.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны органа зрения

Очень часто — гиперемия конъюнктивы/глаз; часто — зуд в глазах, раздражение глаз, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), сухость глаз, изменение цвета ресниц, ощущение инородного тела в глазах, эритема век, поверхностный точечный кератит, затуманивание зрения, повышенная слезоточивость, снижение остроты зрения, светобоязнь и повышенная пигментация радужной оболочки; нечасто — астенопия, отёк конъюнктивы, блефарит, опалесценция влаги передней камеры, конъюнктивальные фолликулы, аллергический конъюнктивит, клеточная реакция влаги передней камеры, пигментация конъюнктивы, чувство дискомфорта в глазах, пигментация век, отёк век, выделения из глаз; неизвестно — ирит/увеит, углубление складки века. Сообщалось об очень редких случаях отложения кальцификатов в ткани роговицы в связи с применением фосфатсодержащих глазных капель у некоторых пациентов со значительным поражением роговицы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно — обострение бронхиальной астмы, диспноэ.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Нечасто — гипертрихоз век.

Сообщений о случаях передозировки не было. После инстилляции препарата в глаз передозировка маловероятна. Если произойдёт передозировка, лечение должно быть симптоматическим.

Не ожидается никаких перекрёстных взаимодействий с другими препаратами при лечении людей, поскольку концентрация тафлупроста в системном кровотоке, после инстилляции его в глаза, чрезвычайно низкая, поэтому специальных исследований по изучению специфического взаимодействия тафлупроста с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клинических исследованиях тафлупрост применялся одновременно с тимололом, и при этом не отмечалось никаких признаков перекрёстных взаимодействий.

До начала лечения пациенты должны быть предупреждены о возможности чрезмерного роста ресниц, потемнения кожи век и усиления пигментации радужной оболочки глаза. Некоторые из этих изменений могут быть перманентными, и это может привести к различиям во внешнем виде глаз, если лечился только один глаз.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно, и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, жёлто-коричневые или зелёно-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

Нет опыта применения тафлупроста в случаях неоваскулярной, закрытоугольной, узкоугольной или врождённой глаукомы. Имеется лишь ограниченный опыт лечения тафлупростом пациентов с афакией, пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении тафлупростом пациентов с афакией, артифакией, повреждённой задней капсулой хрусталика или имплантацией хрусталика в переднюю камеру глаза, а так же пациентов с установленными факторами риска развития кистоидного макулярного отёка или ирита/увеита.

Нет никакого опыта применения препарата у пациентов с тяжёлой астмой. В связи с этим пациентов этой группы следует лечить с осторожностью.

Тафлупрост не оказывает влияния на способность управлять автомобиль и работать с механизмами. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после инстилляции препарата может возникнуть кратковременное затуманивание зрения. В этом случае пациент должен подождать пока зрение полностью восстановится, и только после этого управлять автомобилем или эксплуатировать механическое оборудование.

• АТХ

  S01EE05

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические препараты

• Коды МКБ 10

  H40 Глаукома

  H40.0 Подозрение на глаукому

  H40.1 Первичная открытоугольная глаукома

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)