Талазопариб

Механизм действия

Талазопариб — мощный ингибитор ферментов семейства PARP — PARP1 и PARP2. Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов, регуляция клеточного цикла и гибель клетки. Ингибиторы PARP оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством двух механизмов: ингибирование каталитической активности PARP и формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с ингибитором PARP, не отсоединяется легко от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счёте, вызывая апоптоз и/или гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γН2АХ, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на полученной от пациентки ксенотрансплантатной модели рака молочной железы с наличием мутации гена BRCA, которая ранее получала терапию препаратами платины. На этой модели талазопариб снижал рост опухоли, а также повышал уровень γН2АХ и апоптоз клеток опухоли.

Электрофизиология сердца

Влияние талазопариба на сердечную реполяризацию оценивали с помощью согласованных по времени электрокардиограмм (ЭКГ), изучая взаимоотношения между изменением интервала QT, скорректированного с учётом частоты сердечных сокращений (QTc) от исходного уровня, и соответствующими концентрациями талазопариба в плазме крови у 37 пациентов с распространёнными солидными опухолями. Талазопариб в максимальной клинически рекомендуемой дозе 1 мг один раз в сутки не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QTc.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,025 мг до 2 мг после ежедневного приёма нескольких доз. После многократного ежедневного приёма 1 мг талазопариба у пациентов среднее геометрическое [% коэффициента вариации (КВ%)] площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC) и максимальная концентрация талазопариба, наблюдаемая в плазме крови (C_max) в равновесном состоянии, находились в диапазоне от 126(107) нг × час/мл до 208 (37) нг × час/мл и от 11 (90) нг/мл до 19 (27) нг/мл, соответственно. После многократного ежедневного приема концентрации талазопариба в плазме крови достигали равновесного состояния в течение от 2 до 3 недель. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приёма внутрь в дозе 1 мг один раз в сутки находилась в диапазоне от 2,3 до 5,2. Талазопариб является субстратом транспортёров P-gp и BCRP.

Всасывание

После приёма талазопариба внутрь медиана времени до достижения C_max (T_max) составляла, как правило, от 1 до 2 часов после приёма препарата. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось. Однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41 % при этом всосавшаяся фракция составляет не менее 69 % (см. раздел «Выведение»). Значимого влияния средств, снижающих уровень кислотности, на талазопариб не ожидается, учитывая достаточную растворимость его при всех значениях pH от 1 до 6,8.

Влияние пищи

Приём пищи снижал скорость, но не степень всасывания талазопариба. После приёма однократной дозы талазопариба внутрь с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно 827 калорий, 57 % жиров) средняя C_max талазопариба снижалась приблизительно на 46 %, медиана T_max была отсрочена с 1 часа до 4 часов, при этом AUC_inf не изменялась. Исходя из этих результатов, препарат можно принимать как с пищей, так и без неё.

Распределение

Популяционный средний кажущийся объём распределения талазопариба (V_ss/F) составлял 420 л. In vitro приблизительно 74 % талазопариба связывается с белками плазмы независимо от концентрации в диапазоне концентраций от 0,01 мкМ до 1 мкМ.

Метаболизм

Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приёма внутрь [¹⁴C] талазопариба в однократной дозе 1 мг в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим соединением, которое являлось производным препарата. В моче и фекалиях не было обнаружено ни одного метаболита, который отдельно составлял бы более 10 % введённой дозы.

In vitro талазопариб не являлся ингибитором цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 или же индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях.

In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни один из основных мембранных транспортёров в кишечнике, печени или почках (P-gp, BCRP, транспортный полипептид органических анионов [OATP]1B1, OATP1B3, транспортёр органических катионов [OCT]1 OCT2, транспортёр органических анионов [OAT]1, OAT3, помпа, экспортирующая желчные кислоты [bile salt export pump – BSEP], белок, обеспечивающий множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов [MATE]1 и MATE2-K).

In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни одну из основных изоформ уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15).

Выведение

Выведение талазопариба в неизменённом виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-gp участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (±стандартное отклонение) конечный период полувыведения талазопариба из плазмы крови составлял 90 (±58) часов, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6,5 (31 %) л/час. У 6 пациенток с распространёнными солидными опухолями, получивших однократную дозу [¹⁴C] талазопариба перорально, в среднем 69 % (±8,6 %) и 20 % (±5,5) от всей введённой радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник, соответственно. Выделение неизменённого талазопариба почками являлось основным путём выведения, составляя 55 % от введённой дозы, тогда как количество неизменённого талазопариба, выделенного с через кишечник, составляло 14%.

Возраст, пол и масса тела

Популяционный анализ показал, что возраст, пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на ФК талазопариба.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетику талазопариба у пациентов в возрасте <18 лет не оценивали.

Нарушение функции почек

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в который было включено 490 пациентов, из которых у 132 пациентов имелось нарушение функции почек лёгкой степени (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина (КК) <90 мл/мин), у 33 пациентов имелось нарушение функции почек средней степени (30 мл/мин ≤ КК < 60 мл/мин), и у 1 пациента имелось нарушение функции почек тяжёлой степени (КК <30 мл/мин), CL/F талазопариба был снижен на 14 % и 37 % у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени, соответственно, в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин). Имеющихся данных недостаточно для оценки влияния нарушения функции почек тяжёлой степени на CL/F талазопариба у данной популяции пациентов. ФК талазопариба не изучалась у пациентов, которым требовалось проведение гемодиализа.

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 490 пациентов, из которых у 118 пациентов имелось нарушение функции печени лёгкой степени (общий билирубин ≤1,0 × верхняя граница нормы (ВГН) и аспартатаминотрансфераза (ACT) >ВГН или общий билирубин от >1,0 до 1,5 × ВГН при любом уровне ACT). Нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало влияния на ФК талазопариба. ФК талазопариба у пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин от >1,5 до 3,0 × ВГН при любом уровне ACT) или тяжёлой степени (общий билирубин >3,0 × ВГН при любом уровне ACT) не исследовали.

В качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространённым или метастатическим НЕR2-негативным раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространённого или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения (см. разделs «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Пациенты с HR-положительным раком молочной железы в качестве предшествующего лечения должны получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии.

• Гиперчувствительность к талазопарибу;
• нарушение функции печени средней и тяжёлой степени;
• нарушение функции почек тяжёлой степени;
• необходимость проведения гемодиализа;
• дети и подростки в возрасте до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Во время терапии талазопарибом необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил), сильных индукторов P-gp, ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин и циклоспорин) (см. раздел «Взаимодействие»).

Женщины с сохранённой репродуктивной функцией/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии талазопарибом. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохранённой репродуктивной функцией до начала лечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Женщинам с сохранённой репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции (см. раздел «Меры предосторожности») до начала, во время и в течение, по меньшей мере, 7 месяцев после завершения терапии талазопарибом. Поскольку применение гормональной контрацепции у пациенток с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода контрацепции. Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии талазопарибом и в течение не менее 4 месяцев после приёма последней дозы препарата (см. раздел «Меры предосторожности»).

Беременность

Данные по применению талазопариба у беременных женщин отсутствуют. Талазопариб может оказывать негативное влияние на плод при его применении у беременной женщины. Талазопариб не следует принимать во время беременности. Его также не рекомендуется принимать женщинам с сохранённой репродуктивной функцией и не предохраняющимся от беременности (см. раздел «Меры предосторожности»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли талазопариб в женское грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, и поэтому не рекомендуется проводить грудное вскармливание в период лечения талазопарибом и не менее чем в течение 1 месяца после получения последней дозы препарата.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии на репродуктивную функцию пациентов отсутствуют.

Режим дозирования индивидуальный, в зависти от применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения.

Часто — лимфопения.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль.

Часто — дисгевзия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — рвота, диарея, тошнота, боль в животе.

Часто — стоматит, диспепсия.

Cо стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — ровышенная утомляемость.

Специфическое лечение при передозировке талазопариба отсутствует, а симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки лечение талазопарибом следует прекратить, а лечащий врач должен оценить необходимость промывания желудка и обеспечить проведение симптоматической терапии.

Талазопариб является субстратом для трансмембранных транспортёров лекарственных препаратов P-gp и BCRP и выводится в основном посредством почечного клиренса в неизменённом виде.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию талазопариба в плазме крови

Влияние ингибиторов P-gp

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приёма ингибитора P-gp итраконазола в дозе 100 мг два раза в сутки и однократного приёма талазопариба в дозе 0,5 мг наблюдалось увеличение площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC_inf) и максимальной концентрации (C_max) талазопариба приблизительно на 56 % и 40 %, соответственно по сравнению с аналогичными значениями при однократном применении только талазопариба в дозе 0,5 мг. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение сильных ингибиторов P-gp повышает экспозицию талазопариба на 45 % по сравнению с применением только талазопариба. Одновременного применения сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочего, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил) следует избегать. Если совместного применения с сильными ингибиторами P-gp избежать невозможно, необходимо снизить дозу препарата.

Влияние индукторов P-gp

Данные, полученные в рамках изучения взаимодействия лекарственных средств у пациентов с распространенными солидными опухолями, показали, что на фоне одновременного многократного ежедневного приёма индуктора P-gp рифампицина в дозе 600 мг и однократного приёма талазопариба в дозе 1 мг (пациенты принимали рифампицин за 30 минут до приема талазопариба в день его приёма) наблюдалось увеличение C_max талазопариба приблизительно на 37 %, тогда как значение AUC_inf не изменялось по сравнению с таковым при применении одного талазопариба в дозе 1 мг. Эти изменения, вероятно, являются следствием суммарного эффекта индуцирования и ингибирования P-gp рифампицином в условиях данного исследования по изучению взаимодействий между лекарственными средствами. При совместном применении с рифампицином коррекция дозы талазопариба не требуется. Однако, влияние других индукторов P-gp на воздействие талазопариба не изучено. Другие индукторы P-gp (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенитоин и зверобой пордырявленный) могут уменьшать воздействие талазопариба.

Влияние ингибиторов BCRP

Влияние ингибиторов BCRP на фармакокинетику талазопариба in vivo не изучалось. При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться воздействие талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, помимо прочего, куркумин, циклоспорин). Если совместного применения сильных ингибиторов BCRP избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет возможного увеличения частоты нежелательных реакций.

Влияние препаратов, снижающих уровень кислотности

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих уровень кислотности, включая ингибиторы протонной помпы (ИПП), антагонисты H₂-рецепторов гистамина (H₂RA) или других снижающих уровень кислотности препаратов, не оказывает значимого влияния на всасывание талазопариба.

Системная гормональная контрацепция

Исследования взаимодействий талазопариба и пероральных контрацептивов не проводились.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших лечение талазопарибом, была зарегистрирована миелосупрессия, включающая анемию, лейкопению/нейтропению и/или тромбоцитопению (см. раздел «Побочные действия»). Не следует начинать лечение талазопарибом до разрешения явлений гематологической токсичности (≤1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.

Необходимо принять меры предосторожности и регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов, получающих талазопариб. В случае их возникновения рекомендуется коррекция дозы (снижение или временное прекращение приёма препарата). Может потребоваться поддерживающая терапия, включающая или не включающая трансфузии крови и/или тромбоцитов и/или введение колониестимулирующих факторов.

Миелодиспластический синдром/острый миелобластный лейкоз

Случаи миелодиспластического синдрома/острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы поли-(аденозиндифосфат-рибоза)-полимеразы (PARP), включая талазопариб. В целом, МДС/ОМЛ был зарегистрирован у 2 из 584 (0,3 %) пациентов с солидными опухолями, получавших терапию талазопарибом в рамках клинических исследований. Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять клинический анализ крови до начала лечения талазопарибом и далее ежемесячно во время лечения на предмет появления признаков гематологической токсичности. Если МДС/ОМЛ подтверждён, приём талазопариба следует прекратить.

Контрацепция у женщин с сохранённой репродуктивной функцией

Талазопариб проявлял кластогенный эффект в анализе на хромосомные аберрации in vitro в лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте in vivo с использованием костного мозга крыс, но не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса, и может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Следует уведомить беременную женщину о потенциальном риске для плода (см. раздел «Беременность и грудное вскармливание»). Женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии препаратом. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохранённой репродуктивной функцией до начала лечения.

Женщинам с сохранённой репродуктивной функцией требуется применение высокоэффективных методов контрацепции во время и в течение, по меньшей мере, 7 месяцев после завершения терапии талазопарибом.

Поскольку применение гормональной контрацепции у пациентов с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Мужчинам, чьи партнёрши способны к деторождению или беременны, следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время терапии препаратом и в течение не менее 4 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Исследования по оценке влияния талазопариба на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые при приёме талазопариба испытывают повышенную утомляемость/астению или головокружение, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

• АТХ

  L01XX60, L01XK04

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)