Тамоксифен

Тамоксифен — противоопухолевый антиэстрогенный препарат. Конкурентно ингибирует рецепторы эстрогенов в органах-мишенях и опухолях, происходящих из этих органов. В результате возникает комплекс (препарат-рецептор-кофактор переноса), который после транслокации в клеточное ядро предотвращает гипертрофию клеток, зависящих от эстрогенного регулирования. Обладает антигонадотропными свойствами, подавляет синтез Pg в опухолевой ткани. Тормозит прогрессирование опухолевого процесса, стимулируемого эстрогенами.

Способность блокировать эстрогены может сохраняться в течение нескольких недель после однократной дозы.

Кроме того, тамоксифен может вызывать овуляцию у женщин при её отсутствии, стимулируя высвобождение из гипоталамуса ГРФ, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза. У мужчин с олигоспермией повышает концентрацию ЛГ и ФСГ, тестостерона и эстрогенов в сыворотке крови. Тамоксифен и некоторые его метаболиты (N-дезметилтамоксифен, 4-гидрокситамоксифен) являются сильными ингибиторами оксидаз смешанной функции системы цитохрома P450 печени, однако клиническое значение этих эффектов не определено.

При приёме внутрь тамоксифен хорошо всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в пределах от 4 до 7 часов после приёма однократной дозы. Равновесная концентрация тамоксифена в сыворотке крови обычно достигается после 3–4 недель приёма. Связь с белками плазмы — 99 %.

Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов, в метаболизме участвует изофермент CYP2C9. Путём деметилирования тамоксифен метаболизируется в N-дезметилтамоксифен, который в свою очередь путем N- деметилирования трансформируется в N-дездиметиловый метаболит. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным периодом полувыведения (T_½) от 7 до 14 часов и с последующим медленным терминальным T_½ в течение 7 дней.

Выводится преимущественно через кишечник, в основном в виде метаболитов; незначительное количество — почками.

Рак молочной железы (особенно в менопаузе); рак грудной железы (в том числе у мужчин после кастрации); рак почки; меланома и саркома мягких тканей, содержащие эстрогенные рецепторы; рак яичников, рак эндометрия; рак предстательной железы (при резистентности к другим лекарственным средствам).

Гиперчувствительность к тамоксифену, беременность, период лактации.

Заболевания глаз (в том числе катаракта), выраженный тромбофлебит, тромбоэмболическая болезнь (в том числе в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, заболевания печени; наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения тамоксифена при беременности не проведено.

Исследования животных в дозах при эквивалентных дозах человека или ниже, показали признаки фетотоксичности, более низкий уровень имплантации и увеличение частоты низкого веса при рождении.

В период лечения тамоксифеном пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего тамоксифен, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если тамоксифен применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение тамоксифена у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тамоксифена в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции тамоксифена в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, состояния пациента, применяемой схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, повышение активности печёночных трансаминаз; в отдельных случаях — жировая инфильтрация печени, холестаз, гепатит.

Со стороны центральной нервной системы

Редко — депрессия, головокружение, головная боль, ретробульбарный неврит.

Со стороны органа зрения

Редко — ретинопатия, кератопатия, катаракта.

Со стороны системы кроветворения

Редко — тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны эндокринной системы

У женщин — гиперплазия эндометрия, вагинальные кровотечения, приливы, увеличение массы тела; у мужчин — импотенция, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Отёки, тромбоэмболия, флебит.

Дерматологические реакции

Алопеция, сыпь, зуд.

Прочие

Боли в костях и очагах поражения, повышение температуры тела.

Симптомы

Усиление побочных эффектов.

Лечение

Симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Применение тамоксифена усиливает эффект антикоагулянтов непрямого действия (требуется тщательное наблюдение для коррекции дозы антикоагулянтов).

Цитостатики повышают риск тромбообразования.

Аллопуринол способствует развитию гепатотоксических эффектов тамоксифена.

Совместное применение Тамоксифена и тегафура может вызывать активный хронический гепатит и цирроз печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными лекарственными средствами (особенно эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Лекарственные средства, снижающие выведение Ca²⁺ (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Антациды, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, могут вызывать преждевременное растворение и потерю защитного эффекта кишечнорастворимой таблетки. Интервал между приёмом тамоксифена и этих препаратов должен составлять 1–2 часа.

До начала лечения тамоксифеном женщины должны пройти тщательное гинекологическое (исключение беременности) и терапевтическое обследование.

Тамоксифен вызывает овуляцию, что повышает риск беременности, поэтому женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать надёжные методы контрацепции (негормональные) в период лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свёртывания крови, концентрацию Ca²⁺ в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, артериального давления, проводить осмотр у окулиста — каждые 3 месяца, гинекологическое обследование (при появлении кровянистых выделений из влагалища или влагалищных кровотечениях приём препарата следует прекратить).

У больных с метастазами в кости периодически во время начального периода лечения следует определять концентрацию Ca²⁺ в сыворотке крови (в случае выраженной гиперкальциемии приём тамоксифена следует временно прекратить). Малоэффективен при лечении больных с метастазами (особенно в печень).

При появлении признаков тромбоза вен нижних конечностей (боль в ногах или их отёчность), тромбоэмболии ветвей лёгочной артерии (одышка) приём препарата следует прекратить.

У больных с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и ТГ в сыворотке крови.

В период лечения тамоксифеном необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другимим потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Тамоксифен может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Тамоксифен относится к запрещённым WADA антиэстрогенным субстанциям (антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs)).

Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

• АТХ

  L02BA01

• Фармакологические группы

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

• Коды МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C54.1 Новообразование эндометрия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)