Тамсулозин + Финастерид [набор]

Препарат предназначен для лечения и контроля симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) при необходимости комбинированного лечения тамсулозином и финастеридом с целью:

• достижения регрессии размера предстательной железы, улучшения мочеиспускания и уменьшения симптоматики со стороны нижних отделов мочевыводящих путей, вызванную ДГПЖ;
• замедления клинического прогрессирования заболевания и снижения частоты развития острой задержки мочи и необходимости хирургического лечения, включая трансуретральную резекцию предстательной железы (ТУРП) и простатэктомию.

Препарат можно применять только при увеличении предстательной железы (объем предстательной железы более 40 см³). При таком увеличении предстательной железы комбинированное лечение облегчает симптомы ДГПЖ и замедляет клиническое прогрессирование заболевания эффективнее, чем при монотерапии финастеридом или блокатором α₁-адренорецепторов.

Препарат можно применять только для лечения мужчин.

Тамсулозин

Тамсулозин избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические α₁-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (подтип α_1А), а также α₁-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в теле мочевого пузыря (подтип α1D). Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению функции детрузора. За счёт этого уменьшаются симптомы обструкции и раздражения, связанные с ДГПЖ. Как правило, терапевтический эффект развивается через 2 недели после начала приёма набора хотя у ряда пациентов уменьшение выраженности симптомов отмечается после приёма первой дозы.

Способность тамсулозина воздействовать на α1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного артериального давления как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным артериальным давлением.

Финастерид

Финастерид — синтетический 4-азастероид, специфический ингибитор внутриклеточного фермента 5-альфа-редуктазы II типа. Последний превращает тестостерон в более активный андроген — 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ). Нормальная функция и рост предстательной железы, в том числе её гипертрофированной ткани, зависит от превращения тестостерона в ДГТ. Финастерид не действует на андрогенные рецепторы. У здоровых добровольцев пролиферация и апоптоз клеток предстательной железы сбалансированы за счёт взаимодействия факторов, тормозящих и стимулирующих рост.

Хотя этиологические факторы, на молекулярном уровне вызывающие гиперплазию предстательной железы, еще не известны, вероятно, что в данном процессе играет роль ДГТ. Специфичные ингибиторы 5-альфа-редуктазы II типа снижают концентрацию ДГТ в простате и способствуют регрессии гиперплазии предстательной железы. Согласно данным клинических исследований, лечение финастеридом быстро снижает концентрацию ДГТ в плазме на 70 %, что приводит к уменьшению объёма предстательной железы. При постоянном приёме статистически значимые эффекты регистрируются через 3 месяца (уменьшение объёма железы приблизительно на 20 %) и 7 месяцев (уменьшение выраженности симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы).

В организме человека встречаются 2 вида 5-альфа-редуктазы: I и II. Их распределение в тканях неодинаково: в простате, яичках и их придатках, головке полового члена, мошонке, семенных везикулах, печени и грудной клетке встречается изофермент II типа. Финастерид угнетает в первую очередь изофермент II типа, ответственный за бóльшую часть ДГТ в крови. Разовая доза финастерида быстро и существенно изменяет концентрацию ДГТ в плазме. Однократная доза 5 мг финастерида снижает концентрацию ДГТ в плазме на 75 %, которая на 24-м часе достигает своего минимума, а затем в течение 7 дней возвращается к исходному уровню.

При многократном приёме финастерид сохраняет эффективность. Финастерид снижает концентрацию ДГТ в самой простате на <15 % и обеспечивает соответствующее увеличение уровня тестостерона в простате. По сравнению с хирургическим или химическим кастрированием, лечение финастеридом сопровождается значительно большим снижением уровня ДГТ в простате.

Финастерид не проявляет сродства к андрогенным рецепторам и не оказывает иного гормонального действия.

Специфические ингибиторы 5-альфа-редуктазы II типа за счёт снижения концентрации ДГТ в простате способствовуют обратному развитию гиперплазированной простаты.

Отмечалась значительная летальность у мышей и крыс обоих полов при скармливании первым однократной дозы финастерида, равной 1 500 мг/м² (500 мг/кг), а вторым — 2 360 мг/м² (400 мг/кг) самкам и 5 900 мг/м² (1 000 мг/кг) самцам. Малые дозы препарата, скармливаемые беременным крысам, вызывали пороки развития гениталий у самцов-потомков.

Тамсулозин

Абсорбция

Тамсулозин всасывается в тонком кишечнике, биодоступность натощак составляет почти 100 %. При приёме тамсулозина с пищей абсорбция его снижается. Для достижения одинакового уровня всасывания тамсулозин следует принимать ежедневно в дозе, указанной в инструкции, после завтрака. При приёме 1 капсулы пролонгированного действия 0,4 мг после еды TC_max в плазме — приблизительно 6 часов. При многократном приёме C_ss достигается к 5-му дню, когда C_max тамсулозина в плазме приблизительно в 2–3 раза выше, чем при однократном приёме. Хотя данные показатели оценивались у пожилых пациентов, предполагается, что у молодых пациентов они аналогичные. При однократном и многократном приёме могут встречаться индивидуальные колебания концентрации тамсулозина в плазме.

Распределение

Приблизительно 99 % тамсулозина связывается с белками плазмы; объём распределения (V_d) небольшой (около 0,2 л/кг).

Биотрансформация

Тамсулозин метаболизируется медленно, эффект первого прохождения незначительный. Тамсулозин медленно биотрансформируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов, сохраняющих высокую селективность к α_1А-адренорецепторам. Бóльшая часть активного вещества присутствует в крови в неизменённом виде. У крыс выявлена незначительная микросомальная индукция, вызванная тамсулозином. Ни один из метаболитов не проявляет большей активности, чем тамсулозин.

Элиминация

Тамсулозин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, примерно 9 % от принятой дозы — в неизменённом виде. Период полувыведения (T_½) тамсулозина из плазмы составляет 10 часов при однократном приёме капсулы 0,4 мг, после многократного приёма — 13 часов, конечный T_½ — 22 часа. При заболеваниях почек коррекция дозы не требуется.

Финастерид

Абсорбция

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, через 2 часа достигает C_max в плазме, равной 37 нг/мл. Абсорбция в желудочно-кишечном тракте завершается через 6–8 часов после приёма. Приём пищи не влияет на всасывание финастерида. Биодоступность финастерида при приёме внутрь составляет приблизительно 80 %.

Распределение

90 % циркулирующего финастерида связано с белками плазмы и не оказывает повреждающего действия при заболеваниях почек. Финастерид проникает через гематоэнцефалический барьер и в небольшом количестве распределяется в семенной жидкости пациентов. V_d составляет (76 ± 14) л.

Биотрансформация

Финастерид активно метаболизируется в печени путём окислительной биотрансформации. 2 из 5 метаболитов финастерида обладают слабой активностью и отвечают за 20 % общего ингибирования 5-альфа-редуктазы.

Элиминация

Средний T_½ финастерида составляет 6 часов (4–12 часов), у мужчин старше 70 лет — 8 часов (6–15 часов). При применении меченого финастерида приблизительно 39 % (32–49 %) введённой дозы выводилось почками в виде метаболитов. Неизменённый финастерид практически не определялся в моче. Приблизительно 57 % (51–64 %) общей дозы выводится через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина >9 мл/мин) не выявлено отличий в экскреции финастерида. Концентрация финастерида в сперме колеблется от неопределяемой (<1 нг/мл) до 21 нг/мл.

Длительный, 3–7-месячный приём в дозе 5 мг/сут, снижает концентрацию ДГТ в сыворотке крови на 70 %.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пожилых пациентов финастерид выводится немного медленнее, но это не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы. Это касается и пациентов с почечной недостаточностью, так как уменьшение почечной экскреции метаболитов компенсируется увеличением выведения препарата через кишечник. Показатели фармакокинетики финастерида у пациентов с печёночной недостаточностью не исследованы. Поскольку финастерид активно метаболизируется в печени, при заболеваниях печени необходим дополнительный контроль.

Лечение и контроль симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Гиперчувствительность; наличие постуральной гипотензии в анамнезе; печёночная недостаточность тяжёлой степени; нарушение функции почек (концентрация креатинина в плазме >2 мг/дл); женщины и дети.

Наличие риска развития обструктивной уропатии; заболевания печени; планирование оперативного лечения катаракты.

Препарат нельзя применять женщинам. Беременным и женщинам репродуктивного возраста следует избегать контакта с измельчёнными или потерявшими целостность таблетками финастерида, а также следует избегать контакта с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид (использовать презерватив).

Побочные действия представлены со следующей частотой: часто — (≥1/100 до <1/10); нечасто — (≥1/1 000 до <1/100); редко — (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко — (<1/10 000).

Нежелательные реакции при монотерапии тамсулозином

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение; нечасто — головная боль; редко — обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — постуральная гипотензия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — запор, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто — сыпь, кожный зуд, крапивница; редко — ангионевротический отёк.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — ретроградная эякуляция; редко — приапизм.

Нежелательные реакции при монотерапии финастеридом

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения

Нечасто — помутнение хрусталика.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто — сыпь.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто — эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, снижение объёма эякулята, снижение либидо; нечасто — болезненность молочных желёз, увеличение молочных желёз, боль в яичках.

Во время постмаркетингового наблюдения описаны следующие дополнительные нежелательные реакции (данных о частоте нежелательных реакций нет): реакции гиперчувствительности, включая зуд, крапивницу, отёчность губ и лица.

Нежелательные реакции комбинированного лечения

У пациентов, получающих комбинированное лечение (финастерид и α₁-адреноблокатор), описаны такие же нежелательные реакции, возникающие с той же частотой, как при монотерапии финастеридом и α₁-адреноблокатором. Тем не менее, выявлены следующие исключения: эректильная дисфункция и нарушение эякуляции выявлялись чаще при комбинированном лечении, тогда как прогрессирование заболевания (включая усиление симптомов ДГПЖ или необходимость хирургического лечения) отмечались чаще при монотерапии.

Не описано случаев одновременной передозировки финастерида и тамсулозина.

Тамсулозин

Не имеется клинических данных о передозировке тамсулозина. Теоретически острая передозировка тамсулозина может вызвать артериальную гипотензию, которая может привести к сердечно-сосудистым нарушениям.

Для восстановления артериального давления и сердечного ритма пациента необходимо уложить, при необходимости следует применить плазмозамещающие препараты и, в зависимости от состояния пациента, вазопрессорные препараты. Рекомендуется контролировать функцию почек. Не показано проведение диализа вследствие значительного связывания тамсулозина с белками плазмы. Для уменьшения абсорбции целесообразно вызвать рвоту. Промывание желудка после приёма большого количества препарата следует проводить вместе с назначением активированного угля и осмотического слабительного (например сульфат натрия).

Финастерид

Применение однократной дозы финастерида 400 мг и многократный приём в дозе до 80 мг/сут в течение 3 месяцев не выявили нежелательных реакций. При передозировке специфическое лечение не требуется.

В исследованиях in vitro печёночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома P450) определили, что тамсулозин не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с финастеридом во время метаболизма в печени.

Дополнительное взаимодействие тамсулозина с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Не обнаружено взаимодействие при одновременном применении тамсулозина и атенолола, эналаприла, нифедипина или теофиллина.

Совместное применение с циметидином может вызвать повышение концентрации тамсулозина в плазме, в то время как фуросемид вызывает её снижение. Тем не менее, изменять дозу не требуется, так как концентрация тамсулозина остается в пределах нормы.

In vitro диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют содержание свободной фракции тамсулозина в плазме человека. Также тамсулозин не изменяет содержание свободной фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. В исследованиях in vitro печёночных микросомальных фракций (модель метаболизма препарата ферментативной системой цитохрома P450) на уровне печёночного метаболизма не наблюдалось взаимодействие с амитриптилином, сальбутамолом, глибенкламидом и финастеридом. Однако диклофенак и варфарин могут повысить скорость выведения тамсулозина.

Теоретически существует вероятность, что совместное применение с тамсулозином может усилить гипотензивный эффект других препаратов, таких как средства для общей анестезии или другие α1-адреноблокаторы.

Дополнительное взаимодействие финастерида с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Не выявлено клинически значимое взаимодействие при совместном применении финастерида со следующими лекарственными средствами: варфарин, ингибиторы АПФ, α₁-адреноблокаторы, теофиллин, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, бета-адреноблокаторы, диуретики, нитраты, БКК, противосудорожные средства, НПВС, бензодиазепины, хинолоны, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

При оценке показателя ПСА необходимо учитывать тот факт, что при лечении финастеридом концентрация ПСА снижается. У большинства пациентов концентрация ПСА быстро снижается в течение первого месяца лечения, а затем стабилизируется на новом исходном уровне. Данный посттерапевтический исходный уровень приблизительно равен половине дотерапевтического значения. Таким образом, в типичных случаях лечения финастеридом в течение 6 месяцев и более показатель ПСА необходимо удваивать для сравнения с нормальными значениями у пациентов, не принимающих финастерид. Не выявлено каких-либо других различий в стандартных лабораторных показателях между пациентами, получающими плацебо или финастерид.

До начала лечения пациент должен быть обследован для исключения наличия других заболеваний, которые проявляются теми же симптомами, что и ДГПЖ. До лечения и регулярно во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и, при необходимости, определение ПСА.

Пациентов с большим объёмом остаточной мочи и/или выраженным затруднением мочеиспускания необходимо обследовать для выявления обструктивной уропатии.

Меры предосторожности при применении тамсулозина

• как и при применении других блокаторов α1-адренорецепторов, во время лечения тамсулозином может снижаться артериальное давление, что в редких случаях приводит к обмороку. При первых признаках постуральной гипотензии (например головокружение, слабость) следует усадить или уложить пациента до полного исчезновения симптомов;
• интраоперационный синдром атоничной радужки (САР, вариант синдрома маленького зрачка) наблюдался во время операции по поводу катаракты у некоторых пациентов, принимающих тамсулозин. Интраоперационный САР может повысить частоту осложнений операции. Не рекомендуется начинать лечение тамсулозином пациентов, которым планируется хирургическое лечение катаракты. Прекращение приёма тамсулозина за 1–2 недели до операции обычно уменьшает риск, однако пока не установлены оптимальные сроки прекращения его приёма. Для профилактики развития интраоперационного САР хирург и офтальмологи в предоперационном периоде должны выяснить, принимал ли пациент тамсулозин ранее или продолжает его приём. Это позволит предпринять соответствующие меры во время планирования и в ходе оперативного вмешательства.

Меры предосторожности при применении финастерида

- данные о возможности поступления финастерида в организм при ручном разделении таблетки или во время полового акта при контакте с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид, отсутствуют. В связи с этим беременным и женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется делить таблетки руками, следует избегать контакта с измельчёнными или потерявшими целостность таблетками, а также с семенной жидкостью мужчины, принимающего финастерид. Поскольку длительность наличия финастерида в семенной жидкости мужчины после прекращения приёма препарата неизвестна, необходимо соблюдать такие меры предосторожности в течение 2 месяцев после окончания лечения.

Влияние финастерида на концентрацию ПСА и диагностику рака предстательной железы

До начала лечения и периодически во время лечения финастеридом необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и при необходимости определять концентрацию ПСА. У мужчин с ДГПЖ значение ПСА, находящееся в пределах нормы вследствие применения финастерида, не исключает наличие рака предстательной железы.

Применение финастерида снижает концентрацию ПСА в сыворотке крови приблизительно на 50 % у пациентов с ДГПЖ даже при наличии рака предстательной железы. Снижение концентрации ПСА отмечается во всём диапазоне его значений и может быть различным у разных пациентов. При оценке показателя ПСА необходимо учитывать, что снижение ПСА в плазме у пациентов с ДГПЖ, принимающих финастерид, не позволяет исключить наличие рака предстательной железы. У пациентов, принимающих финастерид в течение 6 месяцев и более, значение ПСА необходимо удваивать для сравнения с нормальными показателями у пациентов, не принимающих финастерид. Такая корректировка позволяет сохранить чувствительность и специфичность определения показателя ПСА и обеспечивает возможность диагностики рака предстательной железы.

При постоянном повышении концентрации ПСА у мужчин, принимающих финастерид, следует провести тщательное обследование. При этом нельзя исключить возможность нарушения режима дозирования, указанного в инструкции по применению финастерида.

Финастерид существенно не снижает долю свободного ПСА и отношение свободного ПСА к общему; этот показатель остаётся неизменным при лечении финастеридом. При определении доли свободного ПСА для диагностики рака предстательной железы коррекция не требуется.

Не выявлено подобных эффектов финастерида. Специально такие эффекты тамсулозина не исследовались. Однако следует учитывать возможность появления сонливости, нарушения чёткости зрения, головокружения, обмороков у некоторых пациентов, в связи с чем им следует временно воздержаться от управления автотранспортом и работы с механизмами с повышенным риском травматизма.

• АТХ

  G04CA02, G04CB01

• Фармакологическая группа

  Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  N40 Гиперплазия предстательной железы