Тедизолид

Механизм действия

Тедизолид (активный метаболит тедизолида фосфата) представляет собой антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактериостатическое действие тедизолида против таких видов микроорганизмов, как Enterococcus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50S бактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрёстная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.

Механизм резистентности

Организмы, устойчивые к оксазолидинонам за счёт мутаций генов хромосом, кодирующих 23S рибосомную РНК или рибосомальные белки (L3 и L4), обычно имеют перекрёстную резистентность к тедизолиду. Известно также, что появление гена хлорамфеникол-флорфениколовой резистентности (cfr-ген) формирует резистентность стафиллококков и энтерококков к оксазолидинонам, фениколам, линкозамидам, плевромутилинам, стрептограмину А, 16-членным макролидам. У ограниченного количества протестированных штаммов Staphylococcus aureus наличие cfr-гена не приводило к резистентности к тедизолиду в отсутствие хромосомных мутаций. Это связано с наличием гидроксильной группы в молекуле тедизолида на позиции C5.

Спонтанные мутации, обусловливающие сниженную чувствительность к тедизолиду, возникают in vitro с частотой приблизительно 10⁻¹⁰.

Спектр антибактериальной активности

Ниже перечислены патогенные микроорганизмы, чувствительные к тедизолиду in vitro, в отношении которых в клинических исследованиях была показана эффективность тедизолида.

Аэробные и факультативные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы); Streptococcus pyogenes (группа A бета-гемолитические стрептококки); Streptococcus agalactiae (группа B бета-гемолитические стрептококки); группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus; Enterоcoccus faecalis.

Клиническая эффективность тедизолида в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к тедизолиду в отсутствие приобретённых механизмов резистентности.

Аэробные и факультативно анаэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus epidermidis (включая метициллинрезистентные и метициллинчувствительные штаммы); Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus lugdunensis; Enterococcus faecium.

Тедизолид, как правило, неактивен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Граница чувствительности

В соответствии с определением EUCAST (Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам) минимальная ингибирующая концентрация (МИК) тедизолида для чувствительных штаммов составляет ≤0,5 мг/мл (Staphylococcus spp. и бета-гемолитические стрептококки (группы A, B, C, G) и ≤0,25 мг/мл (Streptococcus anginosus); при значениях МИК >0,5 и >0,25 мг/мл соответственно перечисленные штаммы бактерий являются резистентными.

Связь фармакокинетики и фармакодинамики

На модели инфекции у животных было показано, что отношение значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) коррелирует с активностью тедизолида.

Тедизолид фосфат является исходным веществом, которое при помощи фосфатаз после приёма внутрь преобразуется в тедизолид, микробиологически активное вещество. Далее рассматривается только фармакокинетический профиль тедизолида, поскольку после перорального применения системное воздействие тедизолида фосфата ничтожно мало. После многократного перорального применения один раз в сутки равновесные концентрации достигаются приблизительно в течение 3 дней при накоплении примерно 30 % тедизолида (период полувыведения тедизолида примерно 12 часов).

Абсорбция

Максимальная концентрация тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение 3 часов после приёма внутрь тедизолида фосфата натощак. Абсолютная биодоступность тедизолида составляет примерно 91 %.

Тедизолид фосфат в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, может приниматься независимо от приёма пищи, поскольку общее системное воздействие (AUC_0–∞) тедизолида не меняется в условиях приёма пищи с высоким содержанием жира, калорий.

Распределение

Связь тедизолида с белками крови составляет приблизительно от 70 % до 90 %.

Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Биотрансформация

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95 % от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приёма тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода ¹⁴C.

Не было отмечено признаков метаболизма тедизолида в микросомах печени человека, что указывало на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печёночных изоферментов цитохрома CYP450. Сульфотрансферазы SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1 вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

Элиминация

После однократного перорального применения тедизолида фосфата натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82 % дозы выводится через кишечник, а 18 % почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85 %) выводится в течение 96 часов. Менее 3 % введённой дозы тедизолида фосфата выводится почками и через кишечник в виде неизменённого тедизолида.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют клинически значимые демографические или клинические факторы (включающие возраст, пол, расу, этническую принадлежность, массу тела, индекс массы тела и оценку функции почек или печени), которые влияют на фармакокинетику тедизолида.

Пациенты с нарушением функции печени

После однократного приёма внутрь 200 мг тедизолида не наблюдалось клинически значимых изменений средних величин C_max и AUC_0–∞ для тедизолида у пациентов с умеренной (n=8) или тяжёлой (n=8) печёночной недостаточностью (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. У пациентов с печёночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

После однократного внутривенного введения 200 мг тедизолида 8 пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью при расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м², C_max существенно не изменялась, a AUC_0–∞ снижалась менее чем на 10 % в сравнении с 8 здоровыми испытуемыми из группы контроля. Гемодиализ не приводит к значимому удалению тедизолида из системного кровотока, как было оценено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (при рСКФ менее 15 мл/мин/1,73 м²). У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика тедизолида оценивалась в клиническом исследовании фазы I, проводимом у здоровых пожилых добровольцев (в возрасте 65 лет и старше, при этом, по меньшей мере, 5 пациентов были в возрасте 75 лет; n=14) в сравнении с более молодыми пациентами из группы контроля (от 25 до 45 лет; n=14) после однократного приёма внутрь тедизолида 200 мг. Не отмечалось клинически значимых различий C_max и AUC_0–∞ для тедизолида у пожилых пациентов в сравнении с более молодыми пациентами из группы контроля. У пожилых пациентов коррекции дозы тедизолида не требуется.

Пол

Влияние пола на фармакокинетику тедизолида оценивалось в клинических исследованиях с участием здоровых мужчин и женщин, а также в популяционном фармакокинетическом анализе. Фармакокинетика тедизолида была схожей у мужчин и женщин. Не требуется коррекции дозы тедизолида в зависимости от пола.

Дети

Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлена.

Поскольку доступные данные о применении препарата у детей отсутствуют, препарат противопоказан пациентам до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами:

Staphylococcus aureus (включая метициллинрезистентные (MRSA) и метициллинчувствительные (MSSA) штаммы);

Streptococcus pyogenes (группа A бета-гемолитических стрептококков);

Streptococcus agalactiae (группа B бета-гемолитических стрептококков);

группа Streptococcus anginosus, включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus; Enterococcus faecalis.

• Повышенная чувствительность к тедизолиду;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность у данной возрастной группы не установлены).

Повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

Применение при беременности

Данные о применении тедизолида фосфата у беременных женщин отсутствуют. Исследования на моделях крыс и мышей показали влияние на развитие плода. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение тедизолида фосфата во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о применении тедизолида фосфата в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется в грудное молоко крыс. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене и/или воздержании от приёма препарата должно приниматься с учётом оценки соотношения риск-польза.

Фертильность

Действие тедизолида фосфата на фертильность человека не изучено. Исследования тедизолида фосфата на животных не выявили негативное воздействие на фертильность.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, способа введения и лекарственной формы.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, развившимися у пациентов, получавших тедизолида фосфат при ступенчатой терапии (внутривенное введение с последующим приёмом внутрь) в объединённом анализе данных клинических исследований III фазы были тошнота, головная боль, диарея, рвота.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены по системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10 или ≥10 %); часто (≥1/100 и <1/10 или ≥1 % и <10 %); нечасто (≥1/1 000 и <1/100 или ≥0,1 % и <1 %); редко (≥1/10 000 и <1/1 000 или ≥0,01 % и <0,1 %); очень редко (<1/10 000 или <0,1 %). Категории частоты были сформированы на основании данных, полученных в клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridium difficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия, гипестезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Со стороны сердца

Нечасто — брадикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто — гиперемия, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея, рвота; нечасто — боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, ГЭРБ, гематохезия, позывы к рвоте.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — генерализованный зуд; нечасто — гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — изменение запаха мочи.

Со стороны половых органов и молочных желёз

Нечасто — вульвовагинальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — общее недомогание; нечасто — озноб, боль в месте введения, флебит в месте введения, раздражительность, лихорадка, реакция на инфузию, периферический отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — уменьшение силы сжатия кисти, повышение активности трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов.

Следующая нежелательная лекарственная реакция, не перечисленная выше, зарегистрирована в ходе всемирного постмаркетингового опыта применения:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Симптомы

В клинических исследованиях применялась максимальная разовая доза 1 200 мг. Все нежелательные реакции в данном случае были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Лечение

В случае передозировки следует прекратить приём и начать проведение общей поддерживающей терапии.

Гемодиализ не приводит к значимому выведению тедизолида из системного кровотока.

Взаимодействие с другими противомикробными препаратами

В исследованиях in vitro не выявлено ни одного из видов взаимодействия (синергизм или антагонизм) комбинации тедизолида со следующими противомикробными препаратами: амфотерицин B, азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистин, даптомицин, гентамицин, имипенем, кетоконазол, миноциклин, пиперациллин, рифампицин, тербинафин, триметоприм/сульфаметоксазол, ванкомицин.

Фармакокинетические взаимодействия

Ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

По результатам исследования in vitro, присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолида фосфатом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно ЛС с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), CYP2B6(эфавиренз), CYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин). Индукция ферментов, вызываемая тедизолида фосфатом, может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов.

Мембранные переносчики

По данным исследований in vitro, тедизолида фосфат может ингибировать переносчики органических анионов (OATP1B1). Обоснованность этих данных in vivo не доказана. Ингибирование OATP1B1 может привести к усилению воздействия препаратов, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибенкламид. По возможности следует временно прекратить приём сопутствующих ЛС из данной группы на время лечения тедизолида фосфатом.

Ингибиторы МАО

Тедизолид является обратимым ингибитором МАО in vitro. Взаимодействие с ингибиторами МАО не могло быть оценено в клинических исследованиях II и III фазы, поскольку пациенты, принимавшие такие препараты, не включались в исследования.

Адренергические вещества

Два плацебо-контролируемых перекрёстных клинических исследования были проведены для оценки возможности тедизолида фосфата (в дозе 200 мг при приёме внутрь) в равновесном состоянии усиливать прессорный ответ на псевдоэфедрин и тирамин у здоровых лиц. При применении псевдоэфедрина не наблюдалось значимых изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений. Медиана дозы тирамина, требуемая для повышения сАД на ≥30 мм рт.ст. от исходного до приёма, составляла 325 мг при применении с тедизолида фосфатом в сравнении с 425 мг при применении с плацебо. Об учащённом сердцебиении сообщалось у 21/29 (72,4 %) пациентов, получавших тедизолида фосфат, в сравнении с 13/28 (46,4 %) получавших плацебо в исследовании с провокацией тирамином.

Серотонинергические вещества

Серотонинергические эффекты при дозах тедизолида фосфата, до 30 раз превышающих эквивалентную дозу для человека, не отличались от контроля на модели у мышей, предсказывавшей серотонинергическую активность. В клинические исследования III фазы пациенты, принимавшие серотонинергические вещества, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС, трициклические антидепрессанты и агонисты серотониновых 5-HT₁-рецепторов (триптаны), меперидин или буспирон, не были включены.

Фармацевтическая несовместимость

Данные по совместимости тедизолида фосфата с другими растворителями и препаратами для внутривенного введения ограничены, поэтому не следует добавлять во флаконы (или вводить одновременно) любые другие растворители или препараты, кроме стерильной воды для инъекций и 0,9 % раствора натрия хлорида. Необходимо промывать систему для инфузии в случае последовательного введения с другими лекарственными средствами.

Тедизолида фосфат совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида. Тедизолида фосфат несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например Ca²⁺, Mg²⁺).

Пациенты с нейтропенией

Нет достаточных данных для адекватной оценки безопасности и эффективности тедизолида у пациентов с нейтропенией (число нейтрофилов <1 000 клеток/мм³). В модели инфекции у животных антибактериальная активность тедизолида фосфата была снижена при отсутствии гранулоцитов. Следует рассмотреть альтернативный метод лечения пациентов с нейтропенией и осложнённой инфекцией кожи и мягких тканей.

Митохондриальная дисфункция

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и нейропатия (зрительного нерва и периферическая).

Подобные случаи наблюдались у другого препарата класса оксазолидинонов при применении в течение более продолжительного срока по сравнению с рекомендованным для тедизолида фосфата.

Миелосупрессия

Во время лечения тедизолида фосфатом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, Hb и нейтрофилов. При отмене тедизолида фосфата нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим препаратом класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Периферическая нейропатия, также как и нейропатия зрительного нерва, иногда прогрессирует до потери зрения, что было зафиксировано у пациентов, проходящих терапию другим препаратом класса оксазолидинонов с продолжительностью лечения, превышающей рекомендуемую для тедизолида фосфата. Нейропатия (периферическая и зрительного нерва) не была зафиксирована у пациентов, проходящих терапию тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода лечения. Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечёткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и при необходимости — обращение к офтальмологу.

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза при применении другого препарата класса оксазолидинонов. О случаях лактоацидоза у пациентов, проходящих лечение тедизолида фосфатом в течение рекомендуемого 6-дневного периода, не сообщалось.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном перекрёстном клиническом исследовании с положительным контролем и контролем плацебо с детальным изучением интервала QTc 48 пациентов получали тедизолида фосфат однократно внутрь в терапевтической дозе 200 мг, тедизолида фосфат в сверхтерапевтической дозе 1 200 мг, плацебо и положительный контроль; не было выявлено существенное влияние тедизолида на частоту сердечных сокращений, морфологию ЭКГ, PR, QRS или интервал QT. Следовательно, тедизолид не влияет на сердечную реполяризацию.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

О диарее, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось почти для всех системных антибактериальных препаратов, включая тедизолида фосфат, при этом её тяжесть варьировала от лёгкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными препаратами может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile.

У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о развитии диареи через 2 и более месяцев после применения антибактериальных средств.

При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, приём тедизолида фосфата и других антибактериальных препаратов, не направленных против Clostridium difficile. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. Лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Развитие резистентности

Применение тедизолида фосфата в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесёт пользу пациенту и при этом увеличит риск развития устойчивых бактерий.

Особенности контрацепции у женщин с детородным потенциалом

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надёжные средства контрацепции при приёме тедизолида фосфата. В настоящее время неизвестно, может ли тедизолида фосфат понижать эффективность гормональных контрацептивов, следовательно, женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

Ограниченность клинических данных

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приёма более 6 дней не установлена.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Имеется ограниченный опыт применения тедизолида фосфата в лечении пациентов с сопутствующими осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей и вторичной бактериемией. Опыт в лечении пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей с острым сепсисом или септическим шоком отсутствует. Контролируемые клинические исследования не включают пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов <1 000 клеток/мм³) или пациентов со значимо ослабленным иммунитетом.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов коррекция дозы тедизолида не требуется. Клинические исследования с применением тедизолида фосфата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше для определения того, отличается ли их ответ на лечение от ответа более молодых пациентов. В целом не наблюдалось различий в фармакокинетике между пожилыми и более молодыми пациентами (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тедизолида фосфат может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому может оказывать влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  J01XX11

• Фармакологическая группа

  Оксазолидиноны

• Код МКБ 10

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)