Тедуглутид

Тедуглутид — аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Механизм действия

Природный ГПП-2 человека, секретируемый L клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путём увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.

Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменён на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет период полувыведения тедуглутида.

Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.

В соответствии с данными доклинических исследований (см. раздел «Меры предосторожности») и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведённые клинические исследования (КП) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии (см. раздел «Меры предосторожности»), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учётом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе и др.).

Абсорбция

Тедуглутид быстро всасывается из места подкожной (п/к) инъекции; максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается примерно через 3–5 часов после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88 %). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения.

Распределение

После п/к введения кажущийся объём распределения тедуглутида составляет 26 литров у пациентов с синдромом короткой кишки.

Биотрансформация

Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.

Выведение

Терминальный период полувыведения тедуглутида составляет примерно 2 часа. После внутривенного введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно скорости клубочковой фильтрации. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозовая линейность

Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Дети

После п/к введения тедуглутида сходные значения C_max продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая экспозиция (AUC) и более короткий период полувыведения отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и объёма распределения) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции на массу тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжёлой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пол

В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.

Пожилые пациенты

В КИ 1 фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Нарушение функции печени

В КИ 1 фазы оценивали влияние печёночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10–15 %) у добровольцев с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

В КИ 1 фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в Aдозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUC_inf) и 2,1 (C_max) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.

Синдром короткой кишки (СКК) у взрослых и детей в возрасте ≥1 года, зависящих от парентеральной поддержки. Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесённой операции.

• Повышенная чувствительность к тедуглутиду;
• рак или подозрение на рак;
• наличие в анамнезе злокачественного заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, в последние 5 лет;
• детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

Следует соблюдать осторожность при назначении тедуглутида: пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией (см. раздел «Меры предосторожности»); пациентам, принимающим одновременно препараты, требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»); пациентам с тяжёлыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердца и сосудов, лёгких, почек, печени, центральной нервной или эндокринной системы, а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.

Применение при беременности

Нет данных о применении тедуглутида у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности тедуглутида (см. раздел «Меры предосторожности»). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения тедуглутида у беременных женщин.

Применение в период грудного вскармливания

Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3 % от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорождённых детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения тедуглутида у женщин в период грудного вскармливания.

0,05 мг/кг 1 раз в день.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), зарегистрированными в КИ тедуглутида, были: боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38 % пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство HP были лёгкой или средней степени тяжести.

Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0,05 мг/кг/сутки до 30 месяцев в ходе продлённого, открытого исследования.

Перечень HP в виде таблицы

Представленные ниже HP распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1,000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все HP, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммунногенностъ

В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение тедуглутида может инициировать выработку антител. Согласно объединённым данным 2 КИ, проведённых у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3 % (2/60) пациентов через 3 месяца, у 17 % (13/77) пациентов через 6 месяцев, у 24 % (16/67) пациентов через 12 месяцев, у 33 % (11/33) пациентов через 24 месяца, и у 48 % (14/29) пациентов через 30 месяцев лечения. В ходе КИ 3 фазы у 28 % пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение >2 лет, были обнаружены антитела к белку Е. coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.

Реакции в месте инъекций

Реакции в месте инъекции развивались у 26 % пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5 % пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции (см. также раздел «Меры предосторожности»). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.

С-реактивный белок

В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации С-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 недели применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продлённой терапии тедуглутидом в течение до 30 месяцев.

Дети

В 2 завершённых КИ 87 детей (в возрасте от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 месяцев. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту HP, а также иммуногенность) у детей и подростков (в возрасте 1–17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Длительные данные по безопасности ещё отсутствуют для детской популяции. Отсутствуют данные и для детей младше 1 года.

Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки препарата, составляла 86 мг/сутки в течение 8 дней. Неожидаемых системных HP не наблюдалось (см. раздел «Побочные действия»).

В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента.

Исследований лекарственного взаимодействия тедуглутида не проводилось. Результаты исследования in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Взрослые пациенты

Колоректальные полипы

До начала терапии тедуглутидом необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии тедуглутидом рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже, чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить.

Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки

В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, её следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить.

Желчный пузырь и желчевыводящие протоки

В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом.

Заболевания поджелудочной железы

В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом.

Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы

В соответствии с руководствами по терапии необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы, и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.

Непроходимость кишечника

В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом.

Гиперволемия и электролитный баланс

Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию тедуглутидом, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.

Гиперволемия:

В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем.

В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отёке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом, гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.

В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом.

Обезвоживание:

Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности.

Пациентам, получающим тедуглутид, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.

Сопутствующая терапия

Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.

Особые клинические состояния

Тедуглутид не изучали у пациентов с тяжёлыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печёночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении тедуглутида этим пациентам.

Тедуглутид не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.

Печёночная недостаточность

Исследований тедуглутида у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печёночной недостаточностью средней тяжести.

Прекращение терапии

Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию тедуглутидом.

Дети

Смотрите также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.

Колоректальные полипы/Неоплазия

До начала применения тедуглутида всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения тедуглутида.

Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже, чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии тедуглутидом, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8–13 недель после длительного применения.

Канцерогенность /мутагенность

Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отри дательными.

В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48, соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного: человека различалась примерно в 10 раз).

Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода

Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сутки. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.

Фертильность

Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.

Реакции в месте инъекций

В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулёматозного воспаления в местах инъекций.

Терапия тедуглутидом оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В клинических исследованиях препарата наблюдались обморочные состояния (см. раздел «Побочные действия»). Подобные нежелательные реакции могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  A16AX08

• Фармакологическая группа

  Прочие метаболики

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)