Тегафур + Гимерацил + Отерацил

Механизм действия

Комбинированный пероральный фторпиримидиновый противоопухолевый препарат, включающий фиксированную комбинацию 3 действующих веществ — тегафура, гимерацила и отерацила.

После всасывания в желудочно-кишечном тракте тегафур трансформируется в активную форму — фторурацил (ФУ), которая обладает выраженной противоопухолевой активностью, без усиления токсического действия.

Гимерацил — конкурентный ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), его действие заключается в торможении разрушения ФУ в организме человека.

Отерацил — ингибитор оротата фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ) — уменьшает выраженность местного раздражающего действия ФУ на неизменённую слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и тяжесть реакций воспаления, вызываемых ФУ.

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий фиксированную комбинацию тегафура, гимерацила и отерацила калия в молярном соотношении 1:0,4:1, сохраняя противоопухолевую активность ФУ, обладает менее выраженным токсическим действием по сравнению с монотерапией ФУ.

Тегафур является пролекарством ФУ. При приёме внутрь тегафур обладает высокой биодоступностью. В исследованиях in vivo под влиянием изофермента CYP2A6 цитохрома P450 тегафур постепенно трансформируется в ФУ. Под действием ДПД печени ФУ метаболизируется, а внутри опухолевой клетки в процессе фосфорилирования происходит активизация ФУ и образование активного метаболита, 5-фтордезоксиуридинмонофосфата (ФдУМФ). В свою очередь, ФдУМФ и производное фолиевой кислоты связываются с тимидилатсинтетазой, образованный третичный комплекс нарушает синтез ДНК. Также 5-фтордезоксиуридинтрифосфат (ФдУТФ) встраивается в структуру РНК, вызывая нарушение функции последней.

Гимерацил препятствует разрушению ФУ путём селективного и обратимого ингибирования ДПД, основного фермента метаболизма ФУ, таким образом, при приёме низкой дозы тегафура достигается более высокий уровень концентрации ФУ в плазме крови.

В доклинических исследованиях показано, что после приёма внутрь отерацил определяется в высоких концентрациях в желудочно-кишечном тракте, в то время как его концентрация в плазме крови и опухоли остаётся относительно низкой.

Комбинация Тегафур + Гимерацил + Отерацил не обладает кардиотоксическим действием (не оказывает влияние на процесс реполяризации миокарда) у пациентов с распространенным раком желудка. Не установлена взаимосвязь между динамикой интервала QTcF при сопоставлении с исходными значениями и максимальными концентрациями (C_max) в плазме крови действующих веществ, входящих в состав комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Общая выживаемость при сочетанном применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил с цисплатином была сопоставима с применением комбинации ФУ и цисплатина. В момент проведения оценки медиана периода общей выживаемости пациентов составила 18,3 месяца.

Абсорбция

После приёма внутрь комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м², определяемой по площади поверхности тела 1,56–2,1 м² у пациентов, n=14), в среднем время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) компонентов препарата, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0,5; 1 и 2 часа соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная плазменная концентрация) составили (14 595 ± 4 340) нг × ч/мл и (1 762 ± 279) нг/мл у тегафура, (1 884 ± 640) нг × ч/мл и (452 ± 102) нг/мл у гимерацила, (556 ± 281) нг × ч/мл и (112 ± 52) нг/мл у отерацила. TC_max ФУ составляет 2 часа, а средние значения AUC_0–inf и C_max — (842 ± 252) нг × ч/мл и (174 ± 58) нг/мл.

Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 часов. После применения комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 30 мг/м C_ss тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8-му дню.

После многократного приёма препарата (в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана TC_max тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8; 1 и 2 часа соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC_0–12 и C_max — (19 967 ± 6 027) нг × ч/мл и (2 970 ± 852) нг/мл у тегафура, (1 483 ± 527) нг × ч/мл и (305 ± 116) нг/мл у гимерацила, (692 ± 529) нг × ч/мл и (122 ± 82) нг/мл у отерацила соответственно. Медиана TC_max ФУ составляет 2 часа, а средние значения AUC_0–inf и C_max — (870 ± 405) нг × ч/мл и (165 ± 62) нг/мл соответственно.

Применение комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил после еды сопровождается снижением AUC_0–inf отерацила примерно на 71 % и гимерацила — на 25 % по сравнению с приёмом натощак. Одновременный приём препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приёма пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC_0–inf ФУ после еды снижается на 15 %, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приёма пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).

Средние значения AUC_0–inf и C_max ФУ оказались почти в 3 раза выше при приёме комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC_0–inf и C_max метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15–22 раза ниже после приёма комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил по сравнению с применением тегафура.

Отерацил, входящий в состав комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил, не оказывает влияние на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

В исследовании по подбору дозы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.

Распределение

Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8,4; 32,2; 18,4 и 52,3 % соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1–1 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2–11,8 мкг/мл — тегафура.

Несмотря на отсутствие данных по внутривенному введению комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в клинических исследованиях, объём распределения (V_d) компонентов препарата, составляющий 16, 17 и 23 л/м² у тегафура, гимерацила и отерацила соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому V_d и скорости почечной экскреции.

Биотрансформация

Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома P450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракция S9) с солью лития аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в желудочно-кишечном тракте. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.

В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома P450 (например CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).

В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека установлено, что тегафур (0,7–70 мкмоль), гимерацил (0,2–25 мкмоль) и отерацил (0,04–4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.

Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности ДПД, при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приёма 800 мг тегафура, однако после приёма 50 мг комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). C_max урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 часа после начала приёма как после однократного приёма комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки). В обоих вариантах приёма препарата отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 часа после приёма препарата, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ФУ после приёма комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6–1,9 часа) по сравнению с T_½ после внутривенного введения ФУ (10–20 минут). После однократного приёма внутрь комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил T_½ тегафура составляет 6,7–11,3 часа, гимерацила — 3,1–4,1 часа и отерацила — 1,8–9,5 часа.

После однократного приёма комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в неизменённом виде почками выводится 3,8–4,2 % введённой дозы тегафура, 65–72 % — гимерацила и 3,5–3,9 % отерацила. Около 9,5–9,7 % введённой дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70–77 % — в виде ФБА, суммарно почками выводится 83–91 % введённой дозы (тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приёме комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Исследования, проведённые в особых популяциях

На концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина. Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.

Нарушение функции почек

При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с лёгкой степенью снижения функции почек (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) и получающих такую же дозу препарата, что и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м² 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUC^0–inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м² дозу комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил 2 раза в сутки, не было отмечено повышение значения AUC^0–inf 5-ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.

Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих лёгкую степень выраженности нарушений функции почек при применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 25 мг/м² 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приёме препарата в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу препарата 20 мг/м².

После применения сниженной до 20 мг/м² дозы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил 1 раз в сутки у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), AUC_0–inf ФУ после однократного и AUC_0–τ ФУ после повторного применения препарата повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в группе пациентов с нормальной функцией почек, получающих комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна быть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек основана на применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приёме комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек вследствие её снижения у этих пациентов.

Нарушение функции печени

При однократном или многократном приёме комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови по сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.

У пациентов с тяжёлой степенью нарушений функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени однократный приём сопровождался статистически значимым снижением C_max ФУ и гимерацила, однако при повторном применении указанные различия на наблюдались.

Различные этнические группы

При сравнительном изучении фармакокинетики комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малайзия) и европейцев (пациенты из США) показано, что у жителей Азии из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC_0–12 тегафура выше, a T_½ — более длительный по сравнению с европейцами. AUC_0–12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах, AUC_0–12 отерацила — в 2 раза ниже у жителей Азии по сравнению с европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно из-за высокой межиндивидуальной вариабельности.

Дети

Фармакокинетику комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил у детей не изучали.

Лечение распространённого рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

• Повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу;
• повышенная чувствительность к производным фторииримидина;
• одновременный и предшествующий (за 4 недели до настоящего лечения) приём ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги такие как бривудин:
• установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеиазы;
• угнетение костномозгового кроветворения (тяжёлая лейкопения, нейтропения или тромбонитопения);
• у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• одновременное применение с аллоиуринолом;
• одновременное применение с производными фторииримидина;
• противопоказания для применения цисплатина;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

• Почечная недостаточность средней степени тяжести;
• печёночная недостаточность;
• возраст старше 70 лет;
• одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и её производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол; с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином;
• редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности

Применение комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (клинический опыт в данной группе пациенток отсутствует). Согласно данным доклинического изучения, комбинация Тегафур + Гимерацил + Отерацил обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. В случае наступления беременности в период лечения препаратом следует отменить, а пациентку необходимо направить на генетическую консультацию.

Применение в период грудного вскармливания

В период лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил грудное вскармливание должно быть прекращено, поскольку ЛС может проникать в грудное молоко.

Лечение препаратом должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших сочетанно комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжёлые побочные реакции (3-й степени тяжести с частотой не менее 10 %): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Побочные эффекты были распределены в соответствии с классификацией системно-органных классов в зависимости от органа-мишени. Близкие термины, использованные при перечислении реакций, были сгруппированы в один.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000): очень редко (<1/10 000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространённости побочных реакций отсутствуют).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — септический шок, сепсис, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, острый пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции и кандидоз полости рта, герпетические поражения слизистой оболочки полости рта, паронихии, фурункулёз.

Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — кровотечения из опухоли, выраженный болевой синдром.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, увеличение ПВ, увеличение МНО, гипопротромбинемия, укорочение ПВ, гранулоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилия, лимфоцитоз, снижение или повышение числа моноцитов, тромбоцитемия; редко/очень редко — ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — кровоизлияние в надпочечник.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — анорексия; часто —обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия; нечасто — гипергликемия, повышение активности ЩФ, ЛДГ, гипофосфатемия, гипермагниемия, подагра, гипопротеинемия, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, снижение потребления пищи.

Нарушения психики

Часто — бессонница; нечасто — спутанность сознания, двигательное беспокойство, расстройство личности, галлюцинации, депрессия, тревожность, снижение либидо, импотенция.

Со стороны нервной системы

Очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, гиперстезия, полинейропатия, нейротоксичность, дизестезия; часто — головокружение, головная боль, извращение вкуса; нечасто — острые нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, цереброваскулярные нарушения, судороги, ишемический инсульт, обморок, гемипарез, афазия, атаксия, энцефалопатия, вызванная метаболическими нарушениями, потеря сознания, неврит слухового нерва, снижение памяти, нарушение равновесия, сонливость, тремор, утрата вкусовой чувствительности, извращение обоняния, ощущение жжения, ощущения «ползания мурашек»; редко/очень редко — лейкоэнцефалопатия, аносмия.

Со стороны органа зрения

Часто — нарушения зрительного восприятия, нарушение функции слёзного аппарата (повышение продукции слезы, синдром сухого глаза, стеноз носослёзного канала), конъюнктивит, изменения роговицы (дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, повреждение роговицы, помутнение роговицы, перфорация роговицы, кератит, точечный кератит, язвенный кератит, снижение остроты зрения, нарушение зрения, диплопия, фотопсия, нарушение чёткости зрительного восприятия; нечасто — аллергический конъюнктивит, птоз век, гиперемия конъюнктивы век.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — снижение слуха, глухота; нечасто — вертиго, ощущение заложенности в ушах, дискомфорт в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение артериального давления, тромбоз глубоких вен конечностей, повышение артериального давления; нечасто — сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, выпотной перикардит, фибрилляция предсердий, стенокардия, фибрилляция желудочков, тахикардия, ощущение сердцебиения, тромбоз подвздошной артерии, гиповолемический шок, тромбоз артерий конечностей, ощущение жара, тромбоз тазовых вен, тромбофлебит, флебит, поверхностный флебит, ортостатическая гипотензия, гематома, покраснение кожи, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, носовое кровотечение, икота, кашель; нечасто — тромбоэмболия лёгочной артерии, лёгочное кровотечение, одышка при нагрузке, боль в горле, ринорея, гиперемия зева, аллерический ринит, дисфония, продуктивный кашель, заложенность носа; редко/очень редко — интерстициальное поражение лёгких.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор; часто — желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, метеоризм, боль в животе, дисфагия, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — перфорация желудочно-кишечного тракта, эзофагит, инфекционное поражение желудочно-кишечного тракта, илеит (воспаление подвздошной кишки), кишечная непроходимость, асцит, отёк губ, спазм пищевода, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит, рефлюксный гастрит, ретроперитонеальный фиброз, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, кровотечение из прямой кишки, кровотечение из расширенных геморроидальных вен прямой кишки, гиперсекреция слюнных желёз, позыв к рвоте, снижение функции слюнных желёз, хейлит, аэрофагия, отрыжка, глоссодиния, боль во рту, повышенная хрупкость зубов; редко/очень редко — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто — гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); часто — изменение биохимических показателей печени, повышение активности ГГТ; редко/очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканейH3>

Часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь, гиперпигментация кожи, сухость кожи, зуд кожи, алопеция; нечасто — эксфолиативная сыпь, эксфолиация кожи, некролитическая мигрирующая эритема, подкожные кровоизлияния, аллергический дерматит, кожные реакции, акнеформный дерматоз, эритема, повышенная склонность к образованию подкожных гематом, пурпура, гипергидроз, повышенная потливость в ночное время, атрофические изменения ногтевой пластины, депигментация кожи, изменение цвета кожи, гипертрихоз; редко/очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, поражение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в костях и мышцах; нечасто — мышечные спазмы, артралгия, боль в конечности, боль в спине, боль в шее, боль в костях, отёки в области суставов, ощущения дискомфорта, давления и мышечной слабости в конечности; редко/очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови, снижение скорости гломерулярной фильтрации почек, повышение концентрации мочевины в плазме крови; нечасто — токсическая нефропатия, олигурия, гематурия, снижение функции почек, поллакиурия, повышение креатина, снижение креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — эректильная дисфункция, ощущение тяжести в молочной железе, боль в области соска молочной железы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, астения; часто — грибковые поражения слизистых оболочек, повышение температуры тела, снижение массы тела, периферические отёки, простудные заболевания; нечасто — полиорганная недостаточность, ухудшение общего состояния, боли, отёки, боли в области грудной клетки, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованные отёки, отёчность лица, локальные отёки, увеличение массы тела, чувство быстрого насыщения, озноб, реакции в месте инъекций, общее недомогание.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто — ушибы.

Имеются сведения о том, что при применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в дозе 1 400 мг у пациента наблюдалась лейкопения (3 степени тяжести).

Симптомы острой передозировки

Тошнота, рвота, диарея, мукозиты, раздражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения, угнетение костномозгового кроветворения, дыхательная недостаточность.

Лечение

Симптоматическая терапия — проведение общепринятых терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию возникающих нарушений, а также профилактику возможных осложнений. Специфический антидот отсутствует.

Исследования по изучению взаимодействия комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил у взрослых и детей не проводили.

Другие фторпиримидины

Одновременное применение других фторпиримидинов, в частности капецитабина, фторурацила, тегафура или флуцитозина, противопоказано ввиду совместного усиления токсического действия. Период до возможного начала приёма комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил после отмены препаратов группы фторпиримидина должен составлять не менее 7 дней. Необходимо учитывать T_½, который указан в инструкции по медицинскому применению лекарсвтенных средств группы фторпиримидина, если комбинация Тегафур + Гимерацил + Отерацил назначается после применения другого препарата группы фторпиримидина.

Соривудин и бривудин

Соривудин и его химический аналог бривудин необратимо ингибирует ДПД, в результате этого усиливается действие ФУ. Это может привести к усилению клинически значимых токсических эффектов фторпиримидинов, включая риск летальных исходов. Комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил нельзя применять одновременно с соривудином или бривудином, а также и в течение 4 недель после отмены указанных лекарственных средств.

Ингибиторы изофермента СYР2А6

Поскольку CYP2A6 является основным изоферментом цитохрома P450, ответственным за превращение тегафура в ФУ, следует избегать одновременного применения комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и ингибиторов CYP2A6, так как возможно снижение ожидаемой эффективности комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фолиевая кислота и её производные

Одновременное применение фолиевой кислоты и комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил в комбинации с цисплатином не изучено. Однако известно, что метаболиты фолиевой кислоты образуют тройную структуру с тимидилатсинтетазой и ФдУМФ, потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Следует соблюдать осторожность, поскольку совместное применение может повысить токсичность комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Производные 5-нитроимидазола, включая метонидазол и мизонидазол

Одновременное применение производных 5-нитроимидазола с комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил в комбинации с цисплатином не изучено. Тем не менее, известно, что препараты 5-нитроимидазола могут снижать клиренс ФУ и, следовательно, повышать концентрацию ФУ в плазме крови. Поэтому одновременно применять комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил с цисплатином и производные 5-нитроимидазола следует с осторожностью.

Метотрексат

Одновременное применение метотрексата и комбинированного лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил и цисплатином не изучено. Тем не менее, известно, что полиглютамат метотрексата ингибирует тимидилатсинтетазу и дигидрофолатредуктазу, потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Поэтому одновременно применять комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил с цисплатином и метотрексатом следует с осторожностью.

Клозапин

Одновременное применение клозапина и комбинированного лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил и цисплатином не изучено. Тем не менее из-за возможного фармакодинамического взаимодействия (миелотоксичность) при одновременном примененении с клозапином необходимо соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение риска и тяжести гематологической токсичности комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Циметидин

Одновременное применение циметидина с комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил сочетанно с цисплатином не изучено. При совместном применении следует соблюдать осторожность, поскольку возможно снижение почечного клиренса и повышение концентрации ФУ в плазме крови.

Непрямые антикоагулянты — производные кумарина

Комбинация Тегафур + Гимерацил + Отерацил повышает активность непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда. При одновременном применении следует соблюдать осторожность, поскольку при комбинированном применении возможно повышение риска кровотечений (см. раздел «Особые указания»).

Фенитоин

Производные фторпиримидина могут повышать концентрацию фенитоина в плазме крови в случае одновременного применения с фенитоином, тем самым повышая токсический эффект фенитоина. При одновременном применении фенитоина с комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил рекомендуется регулярный и частый контроль концентрации фенитоина в плазме крови. Коррекцию дозы фенитоина необходимо проводить на основании информации, изложенной в инструкции на фенитоин. При развитии токсических реакций фенитоина необходимо принять соответствующие меры.

Другие лекарственные средства

На основании доклинических данных, вследствие угнетения фосфорилирования ФУ, аллопуринол может снижать противоопухолевую активность комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Другие формы взаимодействия

Приём пищи

При одновременном приёме с пищей возможно снижение концентрации отерацила и гимерацила в плазме крови, с более выраженным снижением концентрации отерацила (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат следует принимать за 1 час до или через 1 час после еды, запивая водой.

Клинические симптомы, требующие коррекции доз, включают диарею и симптомы обезвоживания. Бóльшая часть побочных эффектов носит обратимый характер и может быть устранена при проведении симптоматической терапии, также может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене.

Угнетение костномозгового кроветворения

У пациентов, получающих сочетанное лечение препаратами комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и цисплатином может наблюдаться угнетение костномозгового кроветворения, включающее нейтропению, лейкопению, тромбоцитопению, анемию и панцитопению. В связи с повышенным риском инфекционных заболеваний и развития других осложнений пациенты с лейкопенией и нейтропенией должны регулярно наблюдаться лечащим врачом, при необходимости своевременно должна проводиться соответствующая терапия (антибактериальными препаратами и лекарственными средствами, относящимися к факторам, стимулирующим образование колонии гранулоцитов — Г-КСФ). У пациентов с низким содержанием тромбоцитов повышается риск кровотечений, у них следует регулярно контролировать число тромбоцитов и клинический анализ крови. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Диарея

У пациентов с диареей необходимо тщательное клиническое наблюдение и восполнение потерь жидкости и электролитов при появлении симптомов обезвоживания. При необходимости следует применять противодиарейные средства. Начинать лечение противодиарейными препаратами (например лоперамид) следует как можно раньше от начала развития диареи, одновременно обеспечивая достаточное введение жидкости и/или электролитов. Коррекцию дозы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил проводят при диарее 2-й степени тяжести или выше, а также в случаях, когда диарея продолжается, несмотря на проводимое лечение.

Обезвоживание

Обезвоживание и любые связанные с ним электролитные нарушения необходимо коррелировать до начала лечения или устранять в самом начале развития. Особенно внимательно следует выявлять симптомы обезвоживания и контролировать состояние тех пациентов, у которых наблюдается анорексия, астения, тошнота, рвота, диарея, стоматит и кишечная непроходимость. У таких пациентов коррекция дегидратации и электролитных нарушений должна быть более активной. При обезвоживании 2-й степени тяжести или выше следует немедленно прекратить лечение и устранить обезвоживание. Недопустимо возобновлять лечение до устранения дегидратации и вызвавших её причин. В случае необходимости для снижения побочных действий может быть применена коррекция дозы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил.

Нефротоксичность

Сочетанное применение комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил с цисплатином может сопровождаться преходящим снижением скорости гломерулярной фильтрации, которое может быть вызвано первичными преренальными факторами (такими как обезвоживание, электролитные нарушения и т.д.). У пациентов, получающих комбинированное лечение комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил и цисплатином, наблюдались побочные эффекты 3-й степени и выше, в том числе повышение концентрации креатинина в крови, снижение клиренса креатинина, токсическая нефропатия и острая почечная недостаточность. С целью выявления начальных проявлений нефротоксического действия в период лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (в частности определять концентрацию креатинина плазмы крови, клиренс креатинина). При снижении СКФ необходимо скорректировать дозу/ы комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и/или цисплатина в соответствии с клиренсом креатинина и назначить поддерживающую терапию. Обезвоживание и диарея могут повысить риск нефротоксического эффекта цисплатина. Гипергидратация (форсированный диурез) необходима для снижения риска нефротоксического эффекта, который связывают с применением цисплатина, как указано в инструкции цисплатина.

Гимерацил повышает концентрацию ФУ в крови за счёт ингибирования ДПД, основного фермента, участвующего в метаболизме ФУ. Гимерацил в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гимерацила снижается, а концентрация ФУ в крови повышается. При проведении лечения можно ожидать усиление токсических эффектов, обусловленных повышением ФУ (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тяжёлая почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью применение комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил не рекомендуется из-за усиления побочных эффектов со стороны системы кроветворения и лимфатической системы и непредсказуемого повышения концентрации ФУ вследствие нарушения функции почек у таких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика», «Побочные действия»).

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов при комбинированном лечении препаратами комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и цисплатином наиболее часто встречающимися реакциями со стороны органа зрения были нарушения функции слёзного аппарата (8,8 %), включающие повышенное слезотечение, синдром сухого глаза, стеноз носослёзных каналов (см. раздел «Побочные действия»).

Выраженность большей части симптомов со стороны органа зрения корректируется или уменьшается при прекращении приёма препарата и надлежащем лечении (препараты искусственной слезы, антибактериальные ЛС, имплантация стеклянных или силиконовых трубок в слёзные точки или канальцы, также пациентам рекомендуется чаще использовать очки, а не контактные линзы). Необходимо своевременно диагностировать эти нарушения, следует обращаться за консультацией к офтальмологу при первых стойких симптомах нарушения со стороны органа зрения, в частности при повышенном слезотечении или симптомах нарушения функции роговицы.

Ознакомьтесь с инструкцией на цисплатин, чтобы учесть возможные нарушения зрения, которые могут быть вызваны применением цисплатина.

Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда

Пациентам, получающим перорально непрямые антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать показатели эффективности лечения (МНО и ПВ) и проводить коррекцию дозы антикоагулята (см. раздел «Взаимодействие»). В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и непрямых антикоагулянтов наблюдалось повышение MHO и развитие кровотечений из ЖКТ, геморрагических нарушений, гематурии, анемии.

ДПД–индукторы

При одновременном применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и индукторов ДПД концентрация ФУ может не достигнуть эффективного уровня. Однако, поскольку в настоящее время индукторы ДПД неизвестны, сложно оценить взаимодействие между этими ЛС.

Микросателлитная нестабильность (МСН)

Комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил не изучали у пациентов с раком желудка, которым был проведён тест на определение МСН. Взаимосвязь между чувствительностью к ФУ и наличием МСН у пациентов с раком желудка не определена, а между комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил и МСН у пациентов с раком желудка — не изучена.

Глюкозо-галактозная непереносимость/синдром мальабсорбции

Препарат содержит в своём составе лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция должны принимать препарат с осторожностью.

Другие фторпиримидиновые препараты

Не проводилось сравнительных клинических исследований комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил и других пероральных производных ФУ. В связи с этим комбинацию Тегафур + Гимерацил + Отерацил не следует применять вместо других лекарственных средств, содержащих ФУ.

Применение у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины репродуктивного возраста и их мужья должны применять надёжные методы контрацепции во время терапии комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил и в течение не менее 6 месяцев после завершения терапии.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

Данные о нарушении сперматогенеза при применении комбинации Тегафур + Гимерацил + Отерацил отсутствуют, однако отмечены случаи снижения общего количества спермы и азооспермии у мужчин, получающих цисплатин (применяется в составе терапии с комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил).

В период лечения комбинацией Тегафур + Гимерацил + Отерацил возможно появление ряда симптомов, связанных с применением препарата (в том числе со стороны органа зрения, центральной нервной системы), которые могут оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами. Поэтому пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

• АТХ

  L01BC53

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Код МКБ 10

  C16 Злокачественное новообразование желудка

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)