Тегафур + Урацил

Комбинированный противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4. В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является (ДПД), препятствующий разложению 5-фторурацила. Клинические эффекты 5-ФУ проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счёт образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает её функцию. Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

• Лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

• Повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу
• тяжёлые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтверждённый дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь, в стандартной суточной дозе — 3–6 капсул (эквивалентно 300–600 мг тегафура), 2–3 раза в день; при раке шейки матки — по 6 капсул 2–3 раза в день. Рекомендуемые дозировки используются при монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. При необходимости дозу повышают (не выше 600 мг/сут) или снижают, в зависимости от переносимости. Перспективно применение совместно с пероральным лейковорином.

Со стороны системы кроветворения

Наиболее тяжёлым является миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). В очень редких случаях развивается панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы

Сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парестезия, отсутствие обоняния, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, вкусовые нарушения, гастрит, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки. Наиболее тяжёлыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжёлые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны органов дыхания

Интерстициальная пневмония, кашель

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы

Острая почечная недостаточность, нефротический синдром, недержание мочи, анурия, гематурия.

Со стороны кожи и подкожных придатков

Алопеция, эксфолиативный дерматит (особенно чувствительны ладони и подошвы), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие системную красную волчанку, изменения структуры ногтей.

При передозировке, если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка. Следует установить строгий контроль за пациентом и в частности за функцией кроветворения и функциональными пробами печени. Специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие фторурацила путём стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счёт образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приёме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом цитохрома CYP2A6. Поэтому препарат следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента — производными кумарина, метоксаленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

Одновременное применение комбинации Тегафур + Урацил с лекарственными препаратами, подавляющими фермент ДПД, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (например, бривудин) значительно усиливает токсичность препарата УФТ.

Во время лечения комбинацией Тегафур + Урацил следует внимательно наблюдать за больными. Необходимо проводить анализы крови и проверять функцию печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения комбинацией Тегафур + Урацил и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1 500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза комбинации Тегафур + Урацил в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата Тегафур + Урацил доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Вследствие токсичности комбинации Тегафур + Урацил совместно с лекарственными препаратами, подавляющими фермент ДПД, необходим перерыв перед приёмом препарата Тегафур + Урацил для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжёлого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, пожелтение склер (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить приём комбинации Тегафур + Урацил и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушения центральной нервной системы следует прекратить лечение комбинацией Тегафур + Урацил.

У больных старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.

• АТХ

  L01BC53

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипечёночных желчных протоков

  C23 Злокачественное новообразование желчного пузыря

  C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C53 Злокачественное новообразование шейки матки

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)