Телотристат этил

Телотристат, активный метаболит телостристат этила, является ингибитором триптофановгидроксилазы, которая влияет на стадию ограничения скорости в биосинтезе серотонина. Ингибирующая активность in vitro телостристата в отношении триптофангидроксилазы в 29 раз выше, чем у телостристат этила. Серотонин играет роль в регулировании секреции, моторики, воспалении и чувствительности желудочно-кишечного тракта и чрезмерно продуцируется у пациентов с карциноидным синдромом. Благодаря ингибированию триптофангидроксилазы, телотристат и телотристат этил уменьшают продукцию периферического серотонина и частоту диареи при карциноидном синдроме.

Абсорбция

После однократного приёма пероральной дозы телостристат этила здоровыми субъектами, телостристат этила абсорбируется и метаболизируется до его активного метаболита телостристата. Пиковые плазменные концентрации телостристат этила достигались в течение 0,5–2 часов, а телостристата — в течение 1–3 часов. Затем концентрации в плазме снижались двухфазно. После введения единственной дозы 500 мг телотристат этила (в два раза выше рекомендуемой дозировки) натощак у здоровых людей средний C_max и AUC_0–inf телотристат этила составляли 4,4 нг/мл и 6,23 нг × ч/мл соответственно. Средний C_max и AUC_0–inf телотристата составляли 610 нг/мл и 2320 нг × ч/мл соответственно. Пиковые концентрации в плазме и AUC телостристат этила и телотристата, по-видимому, были пропорциональны дозе после введения единственной дозы телотристат этила в диапазоне 100 мг до 1 000 мг.

После введения нескольких доз телотристат этила 500 мг три раза в день наблюдалось незначительное накопление в устойчивом состоянии как телотристат этила, так и телотристата.

У пациентов с метастатической нейроэндокринной опухолью и карциноидным синдромом, средний TC_max для телотристат этила и телотристата составлял приблизительно 1 и 2 часа, соответственно. После введения 500 мг телотристат этила три раза в день с пищей, средний C_max и AUC_0–6 ч телотристат этила составляли приблизительно 7 нг/мл и 22 нг × ч/мл соответственно. Средние C_max и AUC_0–6 ч телотристата составляли приблизительно 900 нг/мл и 3 000 нг × ч/мл соответственно. Фармакокинетические параметры для телотристат этила, как и для телотристата были сильно варьирующимися с коэффициентом вариации около 55 %.

Эффект приёма пищи

Приём одной дозы 500 мг телотристат этила с пищей приводил к более высокой экспозиции как телотристат этила, так и телотристата. Системная экспозиция телостристат этила была значительно увеличена после приёма с пищей с высоким содержанием жиров, при этом C_max и AUC_0–inf были на 112 % и на 264 % выше, соответственно, чем при приёме натощак. C_max и AUC_0–inf телотристата также были увеличены на 47 % и 33 %, соответственно.

Распределение

Телотристат этил и телотристат более, чем на 99 % связываются с белками плазмы.

Данные in vitro показывают, что телотристат является субстратом P-гликопротеина.

Выведение

После приёма однократной пероральной дозы 500 мг телотристат этила у здоровых испытуемых кажущийся период полувыведения составлял приблизительно 0,6 часа для телотристат этила и 5 часов для телотристата. Очевидный общий клиренс в равновесном состоянии (CL/Fss) после перорального приёма 500 мг телотристат этила три раза в день в течение 14 дней у здоровых субъектов составлял 2,7 и 152 л/ч для телотристат этила и телотристата соответственно.

После перорального введения телотристат этил подвергается гидролизу с помощью карбоксилестеазы до телотристата, его активного метаболита. Телотристат дополнительно метаболизируется. Данные in vitro свидетельствуют о том, что телотристат этил и телористат не являются субстратами для ферментов CYP.

После однократного перорального приёма 500 мг ¹⁴C-телористата — 93,2 % дозы выводилось в течение 240 часов: 92,8 % с фекалиями, менее 0,4 % с мочой.

Лечения диареи при карциноидном синдроме в сочетании с аналогами соматостатина.

Беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение у беременных женщин с осторожностью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Применение с осторожностью.

Рекомендуемая составляет 250 мг внутрь 3 раза в день.

Тошнота, головная боль, повышение гамма-глутамилтрансферазы, депрессия, периферические отёки, метеоризм, снижение аппетита, лихорадочное состояние.

Субстраты CYP3A4

Совместное использование телотристат этила может снизить эффективность препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 (например, мидазолама), уменьшая их системное действие.

Октреотид короткого действия

Совместное введение октреотида короткого действия с телотристат этилом значительно уменьшало системное воздействие телостристат этила и его активного метаболита — телотристата. Если лечение короткодействующим октреотидом необходимо, октреотид короткого действия назначают по крайней мере через 30 минут после введения телотристат этила.

Запор

Телотристат этил снижает моторику кишечника. В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты имели 4 или более стула в день, у 2 из 45 пациентов, получавших более высокую, чем рекомендуемая доза телотристат этила, сообщалось о запорах. У одного пациента запор был столь серьёзным, что потребовало госпитализации.

Учитывая, что у пациентов с метастатическими карциноидными опухолями может быть нарушена целостность стенки желудочно-кишечного тракта, необходимо следить за развитием запоров и / или появлением выраженной, стойкой или ухудшающейся боли в животе у пациентов, принимающих телотристат этила, а в некоторых случаях прекратить лечение.

• АТХ

  A16AX15

• Фармакологическая группа

  Прочие желудочно-кишечные средства

• Код МКБ 10

  E34.0 Карциноидный синдром

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)