Темозоломид

Темозоломид — противоопухолевый препарат алкилирующего действия, имеет имидазотетразиновую структуру.

В системном кровотоке при физиологических значениях pH подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

При приёме внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 0,5–1,5 часа (самое раннее — через 20 минут), приём пищи понижает C_max на 33 %, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — на 9 %. Слабо связывается с белками крови (10–20 %). Проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в спинномозговую жидкость. Не метаболизируется в печени. Период полувыведения (T_½) из плазмы — 1,8 часа. Клиренс, объём распределения (V_d) и T_½ не зависят от дозы. Плазменный клиренс не зависит от возраста, функции почек, курения. Выводится преимущественно почками, 5–10 % — в неизменённом виде, остальное — в виде 4-амино−5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида и неидентифицированных полярных метаболитов.

У детей AUC больше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза на один цикл лечения у детей и взрослых одинакова — 1 000 мг/м². На фоне нарушения функции печени лёгкой или средней степени тяжести фармакокинетические параметры не изменяются.

В доклинических исследованиях на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг/м², отмечено токсическое и тератогенное действие на плод.

Злокачественные глиомы (в том числе мультиформная глиобластома, анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространённая метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

Повышенная чувствительность к темозоломиду или к дакарбазину, тяжёлая миелодепрессия, беременность, лактация (грудное вскармливание).

Пожилой возраст (старше 70 лет); детский возраст старше 3 лет при лечении рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) в случае рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; почечная или печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения темозоломида при беременности не проведено.

Исследования на животных показали тератогенность в дозах, превышающих максимально рекомендованную для человека.

Темозоломид может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения темозоломидом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего темозоломид, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если темозоломид применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение темозоломида у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения темозоломида в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции темозоломида в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания должны использовать надёжные методы контрацепции.

Фертильность

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от возраста, предшествующей химиотерапии и лекарственной формы.

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приёма пищи; капсулы темозоломида проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Взрослым и детям старше 3 лет, ранее не подвергавшимся химиотерапии: начальная доза — 200 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд в 28-дневном цикле лечения темозоломидом. Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза — 150 мг/м² с последующим её повышением во втором цикле до 200 мг/м² (если в 1-й день следующего цикла число нейтрофилов не ниже 1,5 × 10⁹/л, а число тромбоцитов — не ниже 100 × 10⁹/л). Курс лечения темозоломидом продолжается до прогрессирования заболевания (максимально 2 года).

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, запор, анорексия, диарея, боли в животе, диспепсия, нарушение вкуса.

Со стороны центральной нервной системы

Утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции

Кожные высыпания, алопеция, кожный зуд.

Со стороны дыхательной системы

Одышка.

Со стороны системы кроветворения

Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени, панцитопения, лейкопения и анемия.

Прочие

Лихорадка, астения, снижение массы тела, недомогание, озноб.

Симптомы

Нейтропения, тромбоцитопения (при разовом приёме в дозах 1 000 мг/м² и более).

Лечение

Поддерживающая терапия.

При одновременном применении темозоломида с вальпроевой кислотой наблюдается слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Про одновременном применении темозоломида с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на костный мозг, возможно повышение риска развития миелосупрессии.

Клинический опыт применения темозоломида при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков до 18 лет отсутствует. Клинический опыт применения при глиоме у детей старше 3 лет ограничен.

Темозоломид может вызывать сонливость и чувство усталости и поэтому отрицательно влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению сложными механизмами.

• АТХ

  L01AX03

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C71 Злокачественное новообразование головного мозга

  C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы

  D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)