Темсиролимус

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mТОR-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR-киназы приводит к прекращению роста в GI фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет своё действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется её способность к фосфорилированию и контролю активности протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR-киназе в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2-альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности препарата получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространённой почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространённой почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.

Всасывание

После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой среднее значение максимальной концентрации (C_max) в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в крови равнялось 1 627 нг/мл×час.

Распределение

Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (K_d) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50 % участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного внутривенного введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объёма распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Биотрансформация

Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после внутривенного введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов — секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса. Дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, внутривенного введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом за счёт более длительного периода полувыведения (T_½) сиролимуса.

Элиминация

После однократного внутривенного введения 25 мг темсиролимуса среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило (11,4 ± 2) л/час. Средние значения T_½ темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 часа соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78 %). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6 % от введённой дозы. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса (фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса изучалась у пациентов в возрасте до 79 лет).

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Распространённый почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.

• Повышенная чувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в том числе сиролимусу), полисорбату 80;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);
• беременность;
• период лактации.

• Тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения темсиролимуса при беременности не проведено.

Исследования на животных показали эмбриональную и внутриутробную токсичность.

Темсиролимус может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения темсиролимусом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего темсиролимус, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если темсиролимус применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение темсиролимуса у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения темсиролимуса в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции темсиролимуса в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделением темсиролимуса в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения темсиролимусом и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Внутривенно капельно в дозе 25 мг в течение 30–60 минут 1 раз в неделю.

Примерно за 30 минут до введения каждой дозы темсиролимуса пациентам следует назначить дифенгидрамин (внутривенно в дозе 25–50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение темсиролимусом следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы темсиролимуса. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, то дозу темсиролимуса следует уменьшить на 5 мг/неделю.

Из серьёзных нежелательных реакций при лечении темсиролимусом наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания лёгких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложнённое заживление ран.

Наиболее частыми (≥30 %) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении темсиролимуса, являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулёзная сыпь), анорексия, отёк (в том числе отёк лица, периферический отёк) и астения.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию темсиролимуса и интерферона альфа.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с внутривенной терапией темсиролимусом нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; редко — ≥1/1 000 до <1/100).

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны нервной системы

Очень часто — извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений; редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит, нарушения слезоотделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — венозная тромбоэмболия (в том числе тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии), повышение артериального давления, тромбофлебит; редко — перикардиальный выпот, включая тяжёлые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.

Со стороны органов дыхания

Очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто — вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто — сыпь (в том числе пятнисто-папулёзная, пустулёзная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто — эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы

Часто — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма

Очень часто — гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипофосфатемия.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Прочие

Очень часто — боль в грудной клетке, периферические отёки, отёк лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто — замедленное заживление ран.

Специфические рекомендации при передозировке внутривенного введённого препарата отсутствуют. Применение препарата у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м² не сопровождалось нежелательными явлениями.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0,9 % раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат препарата не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузии, а следует предварительно разбавить прилагаемым растворителем!

Препарат содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания диэтилгексафталата (ДЭГФ) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении препарата после восстановления и разведения препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3A4/5, существенно не влияло на C_max темсиролимуса и AUC после внутривенного введения, но уменьшало C_max сиролимуса на 65 % и AUC на 56 %, по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3A4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение препарата Торизел в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3A4 (CYP3A4), существенно не влияет на C_max темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2 раза по сравнению с монотерапией препаратом. Не определено влияние на концентрацию несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови, в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении препарата в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например ингибиторы протеаз (в том числе индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в том числе итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в том числе кларитромицин, эритромицин), БКК (в том числе дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения темсиролимуса с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять темсиролимус в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

При одновременном применении не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении лёгких.

Лечение темсиролимусом необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в том числе отёка лица и пневмонии.

Так как темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (первичные опухоли или метастазы в центральной нервной системе) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в том числе с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в том числе с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих темсиролимус для лечения распространённого почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.

Лечение темсиролимусом может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих внутривенных введений. Во время внутривенной инфузии больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение препарата должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжёлые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения темсиролимуса, необходимо прекратить инфузию и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30–60 минут (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 минут до начала инфузии следует ввести блокатор H₁-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор H₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 минут). В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала внутривненого введения темсиролимуса, применять его необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.

Следует проявлять осторожность при назначении темсиролимуса пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу — основному метаболиту темсиролимуса.

Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии темсиролимусом. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объёма мочи или частоты мочеиспускания.

Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем что на фоне терапии были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение темсиролимуса у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения препарата следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение темсиролимуса сопровождалось ухудшением заживления ран, поэтому его следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отёком, в том числе отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения).

Темсиролимус, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.

Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

• АТХ

  L01XE09, L01EG01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)