Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимое ингибирующее действие на ОТ ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ. Тенофовира дизопроксила фумарат относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир — аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют ОТ ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-B (A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита B. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене OT ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N — наиболее часто встречающаяся замена в гене OT в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене OT в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто — только в комбинации с K103N. При изучении перекрёстной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Возникновение перекрёстной резистентности между эфавирензом и НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене OT при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене OT при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трёх и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включая замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин + эфавиренз, ограничены. Тем не менее у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные средства (или как эфавиренз и комбинированное лекарственное средство, содержащее эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтверждённой ВИЧ РНК >400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1 было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R и генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68 % пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72 % пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Биоэквивалентность комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и тех же компонентов в виде раздельных лекарственных препаратов в той же дозе при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

Абсорбция

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация (C_max) эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а C_ss достигаются через 6–7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг C_max составляет (12,9 ± 3,7) мкМ (коэффициент вариации (CV) — 29 %) (в равновесном состоянии C_min составляет (5,6 ± 3,2) мкМ (CV — 57 %), а AUC — (184 ± 73) мкМ × ч (CV — 40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом C_max в крови достигается через 1–2 часа после приёма. При многократном применении эмтрицитабина C_ss в плазме крови составляет (1,8 ± 0,7) мкг/мл (CV — 39 %), C_min — (0,09 ± 0,07) мкг/мл (CV — 80 %) и AUC — (10 ± 3,1) мкг × ч/мл (CV — 31 %) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приёма внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами C_max в крови достигается в течение 1 часа, а C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляют (296 ± 90) нг/мл (CV — 30 %) и (2287 ± 685) нг × ч/мл (CV — 30 %) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приёме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз при приёме вместе с пищей не изучали. При приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров в дозе 600 мг AUC и C_max эфавиренза повышается на 28 и 79 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при приёме натощак. Приём комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приёма пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 и 40,5 % и C_max — на 16 и 13,5 % соответственно и не оказывает влияние на содержание эмтрицитабина в крови.

Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз рекомендуется применять натощак, поскольку приём пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с одновременным приёмом тенофовира дизопроксила фумарата после еды с теми же компонентами в виде раздельных лекарственных средств.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99 %), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приёма внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1, а соотношение концентрации в семенной жидкости и плазме крови — около 4. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro составляет менее 0,7 и 7,2 % соответственно. После приёма внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Биотрансформация

Изучение метаболизма у человека и in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образовавшихся метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6 и эфавиренз ингибирует такие изоферменты, как CYP2С9, CYP2С19 и CYP3A4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1. При одновременном приёме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (субстрат УДФ-ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм препарата, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ — фермент, отвечающий за взаимодействие с глюкуроновой кислотой.

Элиминация

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения (T_½) — не менее 52 часов при однократном приёме и от 40 до 55 часов — при многократном. Около 14–34 % дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1 % экскретируется с мочой в неизменённом виде.

После приёма внутрь T_½ эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введённая доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % введённой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трах метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приёма внутрь T_½ тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз у новорождённых и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, так же как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приёма самостоятельных лекарственных форм или комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если клиренс креатинина >80 мл/мин, нарушение лёгкой степени тяжести — 50–79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести — 30–49 мл/мин и тяжёлое нарушение — 10–29 мл/мин).

Средние значения (CV, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг × ч/мл (25 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 (6 %), 25 (23 %) и 34 мкг × ч/мл (6 %) у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

Средние значения (CV, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2 185 нг × ч/мл (12 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 3 064 (30 %), 6 009 (42 %) и 15 985 нг × ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг × ч/мл (CV — 19 %), а концентрация тенофовира в период более 48 ч — до 42 857 нг × ч/мл (CV — 29 %).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее <1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизменённом виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени применение комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз рекомендуется с осторожностью.

Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз запрещается применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отмечено двукратное увеличение T_½, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приёме не было выявлено значимое влияние поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс B и C классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печёночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный приём 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печёночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печёночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне неё уровень РНК ВИЧ-1 в крови <50 копий/мл.

Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу; тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью); одновременный приём терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), вориконазола, лекарственного препарата растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. разделы «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); одновременный приём вориконазола (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Сахарный диабет; почечная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»); одновременный приём других лекарственных средств, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2 (см. разделы «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); психические заболевания в анамнезе (см. раздел «Меры предосторожности»); указания на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) (см. «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, в том числе хронический активный гепатит B или C (см. раздел «Меры предосторожности»); одновременный приём других препаратов, если требуется коррекция дозы комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз или этих лекарственных препаратов, включая лекарственные средства, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции, другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеаз (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир, маравирок), лекарственные средства для лечения вирусного гепатита C (боцепревир, телапревир), гиполипидемические средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин), противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин), противогрибковые средства итраконазол или позаконазол, средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин), гормональные контрацептивные средства (пероральные, парентеральные и импланты), метадон для лечения опиатной зависимости, сертралин для лечения депрессии, бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии, БКК дилтиазем, иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус, варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов, экстракты гинкго двулопастного (см. раздел «Взаимодействие»); пожилой возраст (старше 65 лет).

Применение при беременности

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не следует применять при беременности за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратами, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учётом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Эфавиренз

Согласно отчётам семи ретроспективных исследований, у плода наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдение) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратами, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенфовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приёмом эфавиренза и вызывающий нарушения фактор не установлены. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приёме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовир

Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300–1 000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врождённые изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Применение в период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/детей недостаточно. Риск для новорождённых и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорождённому рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на фертильность не выявлено.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приёме в виде комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз или в виде монокомпонентных препартатов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными ЛС, содержащими эти компоненты.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, относятся к нарушениям со стороны психики (16 %), нервной системы (13 %), желудочно-кишечного тракта (7 %).

Имеются сообщения о тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, нейропсихических реакциях (тяжёлая депрессия, завершённое самоубийство, склонность к психозу, судороги), нарушениях функции печени, панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе синдром Фанкони), в отдельных случаях, приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом B может сопровождаться серьёзным обострением хронического гепатита.

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и в рутинной клинической практике, а также при применении препаратов на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и не наблюдавшиеся при применении препаратов на основе монокомпонентов, включали: часто — анорексия; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — нейтропения; нечасто — анемия¹(эмтрицитабин).

Со стороны иммунной системы

Часто — аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто — гиперчувствительность (эфавиренз).

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипофосфатемия²; часто — гипертриглицеридемия³ (эфавиренз, эмтрицитабин), гипергликемия (эмтрицитабин); нечасто — гиперхолестеринемия³ (эфавиренз), гипокалиемия² (тенофовир); редко — лактатацидоз³ (тенофовир).

Нарушения психикиH3>

Часто — депрессия (тяжёлая в 1,6 % случаев)³, тревога³, необычные сновидения³, бессонница³ (эфавиренз), необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто — суицидальное поведение³, попытка самоубийства³, психоз³, мания³, паранойя³, галлюцинации³, эйфория³, склонность к аффекту³, спутанность сознания³, агрессия³ (эфавиренз); редко — завершённое самоубийство^{3, 4}, бред^{3, 4}, невроз^{3, 4} (эфавиренз).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль (эмтрицитабин), головокружение (тенофовир); часто — обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений³, сонливость (2 %)³, головная боль (5,7 %)³, снижение концентрации внимания (3,6 %)³, головокружение (8,5 %)³ (эфавиренз), головокружение (эмтрицитабин), головная боль (тенофовир); нечасто — судороги³, амнезия³, нарушение мышления³, атаксия³, нарушение координации движений³, возбуждение³, тремор (эфавиренз).

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрительного восприятия (эфавиренз).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).

Со стороны сосудов

Нечасто — приливы крови к коже лица (эфавиренз).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота (эмтрицитабин, тенофовир), рвота (тенофовир); часто — диарея, рвота, боль в животе, тошнота (эфавиренз), общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия (эмтрицитабин), боль в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); нечасто — панкреатит³ (эфавиренз, тенофовир).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности печёночных трансаминаз АСТ, АЛТ и ГГТ (эфавиренз), повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин), повышение активности печёночных трансаминаз (тенофовир); нечасто — острый гепатит (эфавиренз); редко — печёночная недостаточность^{3, 4} (эфавиренз), жировая дистрофия печени³, гепатит (тенофовир).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — кожная сыпь (выраженная и умеренная — 11,6 %, все степени тяжести — 18 %) (эфавиренз), кожная сыпь (тенофовир); часто — кожный зуд (эфавиренз), везикулобуллёзная, пустулёзная, макулопапулёзная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин); нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема³, кожная сыпь тяжёлого течения (<1 %) (эфавиренз), ангионевротический отёк⁴ (эмтрицитабин); редко — фотоаллергический дерматит (эфавиренз), ангионевротический отёк (тенофовир).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто — рабдомиолиз², мышечная слабость² (тенофовир); редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях) ^{2, 4}, миопатия² (тенофовир).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение уровня креатинина, протеинурия (тенофовир); редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в том числе острый интерстициальный нефрит) ⁴, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — гинекомастия (эфавиренз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения (тенофовир); часто — повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).

¹У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.

²Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

³Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.

⁴Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных HЛP

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулёзные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приёма эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили её приём из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных средств.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьёзных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приёме комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз идентичны HЛP, возникающим при приёме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжёлой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжёлой степени — у 2 %), у 2 % пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приёма эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приёме комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз принимается перед сном.

Печёночная недостаточность при приёме эфавиренза

Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приёма комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный приём комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40–60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда — со смертельным исходом.

Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического ацидоза и/или лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печёночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желёз и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Другие особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B или C

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B или ВИЧ и вирусом гепатита C, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтверждённые лабораторными данными.

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение

В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию. Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30 % введённой дозы эмтрицитабина и около 10 % тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не проводили. Данная комбинация содержит эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, поэтому любые взаимодействия, которые наблюдались с соответствующими монокомпонентными средствами, могут возникать также и при применении комбинации. Исследования лекарственных взаимодействий для этих веществ проводились только у взрослых.

Поскольку комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, её не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовир. Не следует также принимать эту комбинацию одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эфавиренз, кроме тех случаев, когда требуется коррекция дозы, например при одновременном приёме с рифампицином. Поскольку эмтрицитабин является аналогом цитидина, комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин. Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не следует принимать одновременно с адефовира дипивоксилом.

Эфавиренз является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1 in vivo. При одновременном применении эфавиренз снижает концентрацию в плазме веществ, которые являются субстратами этих изоферментов. Эфавиренз может быть ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако ингибирование наблюдалось в исследованиях in vitro, и эффект одновременного применения с субстратами этих ферментов неясен.

Экспозиция эфавиренза может увеличиваться при одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами (например ритонавир) или продуктами (например грейпфрутовый сок), которые ингибируют активность изоферментов CYP3A4 и CYP2B6. Одновременный приём с препаратами растительного происхождения и веществами, которые являются индукторами этих ферментов (например экстракты гинкго билоба и зверобой продырявленный), может привести к повышению исходно сниженной концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременный приём с препаратами зверобоя продырявленного противопоказан (см. «Противопоказания»). Одновременный приём препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и экстрактов гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий показали, что вероятность CYP-опосредованных взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина и тенофовира с другими препаратами невелика.

Тест на определение каннабиноидов

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Есть сообщения о ложноположительных результатах скринингового теста мочи на каннабиноиды у неинфицированных добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз. Для подтверждения положительных результатов скрининговых тестов на каннабиноиды рекомендуется применение более специфичных методов анализа — газовой хроматографии или масс-спектрометрии.

Сочетанное применение противопоказано

Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин), так как ингибирование метаболизма этих средств может привести к серьёзным, угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Противопоказания»).

Вориконазол

Одновременное применение стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, доза эфавиренза не может быть изменена, поэтому вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и зверобоя продырявленного или лекарсвтенными средсвтами на основе зверобоя продырявленного противопоказано. Концентрация эфавиренза в плазме может снижаться при одновременном применении зверобоя продырявленного в результате индукции активности метаболизирующих эфавиренз ферментов и/или транспортных белков под действием зверобоя. Если пациент уже принимает препараты на основе зверобоя продырявленного, их приём должен быть прекращён, определена вирусная нагрузка и, если возможно, концентрация эфавиренза. Концентрация эфавиренза может увеличиться после прекращения приёма препаратов на основе зверобоя продырявленного. Индуцирующий активность ферментов эффект может сохраняться не менее 2 недель после прекращения применения зверобоя (см. раздел «Противопоказания»).

Сочетанное применение не рекомендуется

Атазанавир/ритонавир

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение определённых доз атазанавира/ритонавира одновременно с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз. Поэтому не рекомендуется одновременное применение атазанавира/ритонавира и данной комбинации.

Диданозин

Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лекарственные средства, элиминация которых осуществляется через почки

Так как эмтрицитабин и тенофовир элиминируются преимущественно через почки, одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз с лекарственными средствами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может увеличивать концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов. Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не следует назначать одновременно или вскоре после применения нефротоксических средств. Список таких препаратов включает аминогликозиды, амфотерицин B, ганцикловир, фоскарнет натрия, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или ИЛ-2, но не ограничивается ими (см. раздел «Меры предосторожности»).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и ингибиторами протеазы, другими антиретровирусными и неантиретровирусными средствами перечислены ниже.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир

Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не рекомендуется. Одновременное применение атазанавира/ритонавира с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут привести к увеличению частоты нежелательных явлений, связанных с применением тенофовира, включая нарушения функции почек. Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром может отрицательно влиять на эффективность атазанавира. Взаимодействие атазанавира/ритонавира с эмтрицитабином не изучалось.

Дарунавир/ритонавир

Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз. Может быть назначен контроль функции почек, особенно у больных с серьёзными системными или почечными заболеваниями или у пациентов, принимающих нефротоксические средства.

Фосампренавир/ритонавир

Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и фосампренавир/ритонавир могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Индинавир

Данных для разработки рекомендаций по дозированию индинавира в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз недостаточно. Хотя клиническая значимость снижения концентраций индинавира не установлена, величину наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание при назначении лечения, включающего эфавиренз — компонент препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и индинавир.

Лопинавир/ритонавир

Данных для разработки рекомендаций по дозированию лопинавира/ритонавира в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз недостаточно. Одновременное применение не рекомендуется.

Ритонавир

Одновременное применение ритонавира и препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не рекомендуется. При одновременном применении данной комбинации с низкими дозами ритонавира возможно увеличение частоты неблагоприятных явлений, связанных с действием эфавиренза, в результате фармакодинамического взаимодействия.

Саквинавир/ритонавир

Данных для разработки рекомендаций по дозированию саквинавира/ритонавира при применении в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз недостаточно. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и данной комбинации не рекомендуется. Применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы не рекомендуется.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

При одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз коррекция дозы ралтегравира не требуется.

НИОТ и ННИОТ

НИОТ

Из-за сходства между ламивудином и эмтрицитабином, компонентом препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, эту комбинацию не следует применять одновременно с ламивудином (см. раздел «Меры предосторожности»).

ННИОТ

Поскольку применение двух препаратов, относящихся к классу ННИОТ, неблагоприятно по соотношению польза-риск, одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и другого ННИОТ не рекомендуется.

Диданозин

Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и диданозина не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Противовирусные средства для лечения вирусного гепатита C

Боцепревир

Остаточные концентрации боцепревира в плазме снижались при применении в сочетании с эфавирензом, компонентом препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз. Клиническую значимость наблюдавшегося снижения остаточных концентраций боцепревира не оценивали.

Телапревир

При одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз телапревир следует применять по схеме 1 125 мг каждые 8 часов.

Симепревир

Одновременное применение симепревира с эфавирензом, компонентом препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме из-за повышения активности изофермента CYP3Aэфавирензом, в результате возможна потеря терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не рекомендуется.

Противомикробные средства

Кларитромицин

Изменение уровней кларитромицина в плазме, клиническая значимость этих изменений неизвестна. Можно рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарств (например азитромицин). Эффективность других макролидов, таких как эритромицин, в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз не изучалась.

Противотуберкулёзные средства

Рифабутин

Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при применении в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз. Необходимо оценить целесообразность увеличения дозы рифабутина в 2 раза при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз. Клинический эффект увеличения дозы рифабутина при применении 2 или 3 раза в неделю в сочетании с данной комбинацией не был оценён. При принятии решения о коррекции дозы необходимо учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ.

Рифампицин

При одновременном применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более экспозиция, сопоставимая с экспозицией, получаемой при приёме ежедневной дозы эфавиренза 600 мг без рифампицина, может быть достигнута, если принимать дополнительную дозу 200 мг/сут (всего 800 мг). Клинический эффект этой корректировки дозы должным образом не изучался. Следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ, принимая решение о корректировке дозы. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз.

Противогрибковые средства

Итраконазол

Так как нет рекомендаций по дозированию итраконазола при сочетанном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных противогрибковых средств.

Позаконазол

Одновременного применения позаконазола и препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз следует избегать за исключением тех случаев, когда польза от лечения перевешивает потенциальный риск для пациента.

Вориконазол

Поскольку комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз содержит фиксированные дозы компонентов, дозу эфавиренза невозможно изменить; в связи с этим вориконазол и данная комбинация не должны применяться одновременно.

Противомалярийные средства

Артеметер/лумефантрин

Так как снижение концентраций артеметера, дигидроартемизинина (активный метаболит) или лумефантрина может привести к снижению противомалярийного эффекта, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и артеметера/лумефантрина.

Атовахон и прогуанил гидрохлорид

Одновременного применения атовахона/прогуанила с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз следует по возможности избегать.

Противосудорожные средства

Карбамазепин

Нет рекомендаций по дозированию препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и карбамазепина при сочетанном применении. Следует рассмотреть целесообразность применения другого противосудорожного средства. Следует периодически контролировать уровень карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, являющиеся субстратами изоферментов CYP

При одновременном применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз с противосудорожным средством, который является субстратом изоферментов CYP, необходимо периодически определять концентрацию противосудорожных средств в плазме.

Вальпроевая кислота

Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и вальпроевая кислота могут одновременно применяться без коррекции доз. Необходимо контролировать развитие судорожных припадков у пациентов.

Вигабатрин/габапентин

Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и вигабатрин или габапентин могут применяться одновременно, коррекция дозы не требуется.

Антикоагулянты

Варфарин, аценокумарол

Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола при одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз.

Антидепрессанты

Сертралин (СИОЗС)

При одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз доза сертралина увеличивается с учётом клинического эффекта.

Пароксетин, флуоксетин (СИОЗС)

Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и пароксетин или флуоксетин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Бупропион (ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина)

Доза бупропиона изменяется с учётом клинического эффекта, но не следует превышать максимально рекомендованную дозу. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

БКК

Дилтиазем, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин

При одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз доза БКК изменяется с учётом клинического эффекта (см. инструкции по медицинскому применению для каждого БКК).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин, правастатин, симвастатин

Необходимо периодически определять уровень холестерина в крови. При одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз может потребоваться коррекция дозы аторвастатина, правастатина или симвастатина.

Розувастатин

Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз и розувастатин могут применяться одновременно без коррекции доз.

Гормональные контрацептивы (пероральные, инъекции и импланты)

Этинилэстрадиол + норгестимат, депо-медроксипрогестерона ацетат, этоногестрел

В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надёжный метод барьерной контрацепции (см. «Беременность и кормление грудью»).

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4(например циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Может потребоваться коррекция дозы иммунодспрессанта. В начале и при завершении лечения комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз рекомендуется тщательный мониторинг концентрации иммунодепрессанта в плазме в течение не менее 2 недель (до установления стабильной концентрации).

Опиоидные анальгетики

Метадон

Пациенты, одновременно получающие метадон и комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз, должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов отмены. При необходимости дозу метадона следует увеличить, чтобы уменьшить выраженность симптомов.

Бупренорфин

Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы бупренорфина при одновременном применении с комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз.

Исследования, проведённые с другими препаратами

Клинически значимого ФКВ между эфавирензом, азитромицином, цетиризином, фосампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами с алюминия/магния гидроксидом, фамотидином или флуконазолом не обнаружено. Исследования взаимодействия эфавиренза с другими азольными противогрибковыми средствами, такими как кетоконазол, не проводились. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между эмтрицитабином, ставудином, зидовудином или фамцикловиром не обнаружены. Не обнаружены также клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между тенофовиром, эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Однако на фоне приёма эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с механизмами.

• АТХ

  J05AR06

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)