Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор)

Механизм действия

Эфавиренз представляет собой ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 и не оказывает значимое ингибирующее действие на ОТ ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ. Тенофовира дизопроксила фумарат относится к НИОТ, который in vivo превращается в тенофовир — аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотид) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют ОТ ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям в условиях in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

Эфавиренз проявляет противовирусную эффективность в отношении большинства лабораторных изолятов, относящихся к подтипу не-B (A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), однако установлена сниженная противовирусная активность относительно вирусов группы О. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет противовирусную активность в отношении подтипов A, B, C, D, E, F, G и O ВИЧ-1. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита B. В исследованиях in vitro комбинации эфавиренза и эмтрицитабина, эфавиренза и тенофовира, эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический противовирусный эффект.

Резистентность

Резистентность к эфавирензу может быть выявлена in vitro и приводить к единичной или множественным заменам аминокислот в гене OT ВИЧ-1, включая L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N — наиболее часто встречающаяся замена в гене OT в вирусных изолятах у пациентов с возобновлением активной репликации ВИЧ в клинических исследованиях эфавиренза. Встречались замены в гене OT в позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с меньшей частотой, при этом часто — только в комбинации с K103N. При изучении перекрёстной резистентности к эфавирензу, невирапину и делавирдину in vitro показано, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трём ННИОТ. Возникновение перекрёстной резистентности между эфавирензом и НИОТ маловероятно, поскольку они имеют разные участки связывания с мишенью и отличаются по механизму действия. Вероятность перекрёстной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеаз также низка вследствие того, что в качестве мишеней участвуют различные ферменты. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась в исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов вследствие возникновения замен M184V или M184I в гене OT при применении эмтрицитабина или замены K65R в гене OT при применении тенофовира. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Применения тенофовира дизопроксила фумарата следует избегать у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. При наличии мутаций K65R и M184V/I полностью сохраняется чувствительность к эфавирензу. У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трёх и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включая замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (APT)

В настоящее время данные о возникновении устойчивости к лечению у пациентов, получающих комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), ограничены. Тем не менее у пациентов, ранее не получавших APT, и в случаях, когда эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат применяли как отдельные лекарственные средства (или как эфавиренз и комбинированное лекарственное средство, содержащее эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат), у всех пациентов с подтверждённой ВИЧ РНК >400 копий/мл, а также у пациентов, которые прекратили терапию, при генотипировании изолятов ВИЧ-1 было установлено, что мутации M184V/I обнаруживались в 10,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и в 34,5 % случаев при изучении изолятов от пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина (р<0,05); также было показано, что в проанализированных образцах не было обнаружено мутации K65R и генотипическая резистентность к эфавирензу, проявляющаяся мутацией K103N, была обнаружена в образцах у 68 % пациентов, получавших терапию, включающую эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, и у 72 % пациентов, которые получали эфавиренз и комбинацию ламивудина и зидовудина.

Биоэквивалентность комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) и тех же компонентов в виде раздельных лекарственных препаратов в той же дозе при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

Абсорбция

У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация (C_max) эфавиренза в плазме крови отмечаются через 5 часов, а C_ss достигаются через 6–7 дней. При применении эфавиренза 1 раз в сутки в дозе 600 мг C_max составляет (12,9 ± 3,7) мкМ (коэффициент вариации (CV) — 29 %) (в равновесном состоянии C_min составляет (5,6 ± 3,2) мкМ (CV — 57 %), а AUC — (184 ± 73) мкМ × ч (CV — 40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается, при этом C_max в крови достигается через 1–2 часа после приёма. При многократном применении эмтрицитабина C_ss в плазме крови составляет (1,8 ± 0,7) мкг/мл (CV — 39 %), C_min — (0,09 ± 0,07) мкг/мл (CV — 80 %) и AUC — (10 ± 3,1) мкг × ч/мл (CV — 31 %) в интервале более 24 часов между введением доз.

После приёма внутрь натощак тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг инфицированными ВИЧ-1 пациентами C_max в крови достигается в течение 1 часа, а C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») составляют (296 ± 90) нг/мл (CV — 30 %) и (2287 ± 685) нг × ч/мл (CV — 30 %) соответственно. Биодоступность тенофовира у пациентов при приёме натощак тенофовира дизопроксила фумарата составляет около 25 %.

Влияние пищи на всасывание

Всасывание комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) при приёме вместе с пищей не изучали. При приёме вместе с пищей с высоким содержанием жиров в дозе 600 мг AUC и C_max эфавиренза повышается на 28 и 79 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями при приёме натощак. Приём комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина после приёма пищи с высоким и низким содержанием жиров, по сравнению с применением натощак, сопровождается повышением AUC тенофовира на 43,6 и 40,5 % и C_max — на 16 и 13,5 % соответственно и не оказывает влияние на содержание эмтрицитабина в крови.

Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) рекомендуется применять натощак, поскольку приём пищи может повышать концентрацию эфавиренза в крови и увеличивать частоту нежелательных лекарственных реакций. Предполагается, что при применении комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) натощак концентрация тенофовира в плазме крови будет на 30 % ниже, как и при сравнении с одновременным приёмом тенофовира дизопроксила фумарата после еды с теми же компонентами в виде раздельных лекарственных средств.

Распределение

Связь эфавиренза с белками плазмы крови высокая (>99 %), преимущественно с альбумином. При изучении in vitro показано, что связь эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляет менее 4 % и не зависит от величины дозы в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. После приёма внутрь эмтрицитабин свободно распределяется в организме. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и цельной крови составляет около 1, а соотношение концентрации в семенной жидкости и плазме крови — около 4. При применении тенофовира в диапазоне доз от 0,01 до 25 мкг/мл концентрация его в крови и связь с белками плазмы или сыворотки крови in vitro составляет менее 0,7 и 7,2 % соответственно. После приёма внутрь тенофовир свободно распределяется в организме.

Биотрансформация

Изучение метаболизма у человека и in vitro на микросомах печени человека показало, что эфавиренз метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома (CYP) с образованием гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронированием образовавшихся метаболитов. Метаболиты фармакологически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что основными изоферментами, осуществляющими метаболизм эфавиренза, являются CYP3A4 и CYP2B6 и эфавиренз ингибирует такие изоферменты, как CYP2С9, CYP2С19 и CYP3A4. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1, a CYP2D6 и CYP1A2 ингибировал только в концентрациях, которые были значительно выше применяемых в лечении. Концентрация эфавиренза в плазме крови может повышаться у пациентов, гомозиготных по полиформизму гена G516T изофермента CYP2B6.

Установлено, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к усилению его собственного метаболизма. Также показано, что эфавиренз индуцирует УДФ-ГТ1А1. При одновременном приёме с эфавирензом в крови снижается концентрация ралтегравира (субстрат УДФ-ГТ1А1).

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4 % дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм препарата, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ — фермент, отвечающий за взаимодействие с глюкуроновой кислотой.

Элиминация

Эфавиренз имеет относительно длительный период полувыведения (T_½) — не менее 52 часов при однократном приёме и от 40 до 55 часов — при многократном. Около 14–34 % дозы эфавиренза с радиоактивной меткой обнаруживается в моче и менее 1 % экскретируется с мочой в неизменённом виде.

После приёма внутрь T_½ эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин в основном выводится почками, полностью введённая доза обнаруживается в моче (почти 86 %) и кале (около 14 %). 13 % введённой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трах метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин.

После приёма внутрь T_½ тенофовира составляет приблизительно 12–18 часов. Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством фильтрации и активного канальцевого транспорта. Ожидаемая общая скорость выведения тенофовира составляет в среднем 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 210 мл/мин при повышенной скорости гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция играет значимую роль в выведении тенофовира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) у новорождённых и детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Пожилые пациенты

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), так же как и отдельных лекарственных форм эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира, у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Существенных различий в фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у мужчин и женщин не обнаружено. Ограниченные данные позволяют предполагать, что у женщин концентрация эфавиренза в плазме крови может быть выше, однако случаи резистентности к эфавирензу у женщин наблюдались не реже, чем у мужчин.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата после приёма самостоятельных лекарственных форм или комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) у ВИЧ-инфицированных пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Фармакокинетические параметры определяли при однократном введении 200 мг эмтрицитабина или 245 мг тенофовира дизопроксила пациентам с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушений функции почек определяли по величине клиренса креатинина (функция почек не нарушена, если клиренс креатинина >80 мл/мин, нарушение лёгкой степени тяжести — 50–79 мл/мин, нарушение средней степени тяжести — 30–49 мл/мин и тяжёлое нарушение — 10–29 мл/мин).

Средние значения (CV, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг × ч/мл (25 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 (6 %), 25 (23 %) и 34 мкг × ч/мл (6 %) у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

Средние значения (CV, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2 185 нг × ч/мл (12 %) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 3 064 (30 %), 6 009 (42 %) и 15 985 нг × ч/мл (45 %) у пациентов с нарушениями функции почек лёгкой, средней и тяжёлой степени соответственно.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг × ч/мл (CV — 19 %), а концентрация тенофовира в период более 48 ч — до 42 857 нг × ч/мл (CV — 29 %).

Фармакокинетику эфавиренза не изучали у пациентов с почечной недостаточностью. Тем не менее <1 % принятой дозы эфавиренза выводится почками в неизменённом виде, таким образом, нарушение функции почек не должно оказывать существенное влияние на выведение эфавиренза.

Нарушение функции печени

Фармакокинетику комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) не изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени применение комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) рекомендуется с осторожностью.

Комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) запрещается применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с нарушениями функции печени средней степени. При однократном введении эфавиренза у единственного пациента с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отмечено двукратное увеличение T_½, что указывает на возможную более значимую степень кумуляции. При многократном приёме не было выявлено значимое влияние поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс B и C классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, имеющих другие разновидности гепатита, за исключением вирусного гепатита В, но имеющих различную степень печёночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с вирусным гепатитом В не отличалась от соответствующих показателей фармакокинетики у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократный приём 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата оценивали в соответствии с классификацией Чайлд-Пью у пациентов с различной степенью печёночной недостаточности, не имеющих ВИЧ-инфекции. У пациентов с печёночной недостаточностью не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики тенофовира, следовательно, можно предположить, что не требуется коррекция дозы тенофовира дизопроксила фумарата у таких пациентов.

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию более 3 месяцев и имеющих на фоне неё уровень РНК ВИЧ-1 в крови <50 копий/мл.

Повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину, эфавирензу; тяжёлое нарушение функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью); одновременный приём терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (например эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), вориконазола, лекарственного препарата растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. разделы «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); одновременный приём вориконазола (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Сахарный диабет; почечная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»); одновременный приём других лекарственных средств, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет натрия, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ИЛ-2 (см. разделы «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); психические заболевания в анамнезе (см. раздел «Меры предосторожности»); указания на судороги в анамнезе (приступы или судорожный синдром) (см. «Меры предосторожности»); заболевание печени в анамнезе, в том числе хронический активный гепатит B или C (см. раздел «Меры предосторожности»); одновременный приём других препаратов, если требуется коррекция дозы комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) или этих лекарственных препаратов, включая лекарственные средства, содержащие диданозин для лечения ВИЧ-инфекции, другие препараты для лечения ВИЧ-инфекции, в том числе ингибиторы протеаз (дарунавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, комбинация ритонавира и атазанавира или саквинавир, маравирок), лекарственные средства для лечения вирусного гепатита C (боцепревир, телапревир), гиполипидемические средства (аторвастатин, правастатин, симвастатин), противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал), средства для лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез и СПИД, ассоциированные с активацией комплекса микобактерий avium (кларитромицин, рифабутин, рифампицин), противогрибковые средства итраконазол или позаконазол, средства для лечения малярии (атовахон/прогуанил или артеметер/лумефантрин), гормональные контрацептивные средства (пероральные, парентеральные и импланты), метадон для лечения опиатной зависимости, сертралин для лечения депрессии, бупропион для отказа от табакокурения и лечения депрессии, БКК дилтиазем, иммуносупрессанты для профилактики реакций отторжения трансплантата, такие как циклоспорин, сиролимус или такролимус, варфарин или аценокумарол для снижения риска тромбозов, экстракты гинкго двулопастного (см. раздел «Взаимодействие»); пожилой возраст (старше 65 лет).

Применение при беременности

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) не следует применять при беременности за исключением случаев, когда в связи с клиническим состоянием пациентки требуется лечение комбинированным препаратами, включающим эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир, с учётом того, что ожидаемая польза для пациентки превышает возможный риск у плода.

Эфавиренз

Согласно отчётам семи ретроспективных исследований, у плода наблюдали дефекты развития нервной трубки, менингомиелоцеле, все случаи отмечены у тех матерей, которые принимали эфавиренз в различных дозах в первые 3 месяца беременности (за исключением комбинированных препаратов, в состав которых входила фиксированная дозировка эфавиренза). Дополнительно имеются сведения о двух случаях (включая проспективное и ретроспективное наблюдение) выявления дефекта нервной трубки в случае лечения препаратами, содержащим эфавиренз, эмтрицитабин и тенфовир в виде фиксированной лекарственной комбинации. Причинная взаимосвязь этих явлений с приёмом эфавиренза и вызывающий нарушения фактор не установлены. Поскольку дефекты нервной трубки у плодов возникали в течение первых 4 недель развития эмбриона (в период формирования нервной трубки), риск развития подобных нарушений может существовать при приёме эфавиренза в первые 3 месяца беременности.

В доклинических исследованиях дефекты развития плода наблюдали у самок животных, которым вводили эфавиренз.

Эмтрицитабин и тенофовир

Имеющиеся сведения о наступлении беременности у женщин (300–1 000 исходов беременности) указывают на то, что отсутствуют врождённые изменения органов плода, а также неонатальная или фетоплацентарная токсичность эмтрицитабина и тенофовира. Доклинические данные двух компонентов комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) свидетельствуют об отсутствии у них репродуктивной токсичности.

Применение в период грудного вскармливания

Эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных о влиянии эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/детей недостаточно. Риск для новорождённых и детей до 1 года исключить нельзя. В связи с этим комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) не следует применять в период грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорождённому рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные о влиянии комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) на способность к зачатию и вынашиванию детей отсутствуют. В доклинических исследованиях неблагоприятное влияние эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира на фертильность не выявлено.

Профиль безопасности комбинированного применения эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира изучали у 460 пациентов, при приёме в виде комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) или в виде монокомпонентных препартатов. Побочное действие комбинированной терапии в целом не отличалось от соответствующих результатов терапии отдельными ЛС, содержащими эти компоненты.

Наиболее часто встречающиеся нежелательные лекарственные реакции (НЛР), вероятно и возможно связанные с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), относятся к нарушениям со стороны психики (16 %), нервной системы (13 %), желудочно-кишечного тракта (7 %).

Имеются сообщения о тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему, нейропсихических реакциях (тяжёлая депрессия, завершённое самоубийство, склонность к психозу, судороги), нарушениях функции печени, панкреатите и лактатацидозе (в отдельных случаях со смертельным исходом).

Также сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и тубулоинтерстициальной нефропатии (в том числе синдром Фанкони), в отдельных случаях, приводящих к нарушению структуры костной ткани (повышенный риск переломов костей). Пациентам, принимающим комбинацию Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), рекомендуется регулярно контролировать функцию почек.

Отмена комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и вирусным гепатитом B может сопровождаться серьёзным обострением хронического гепатита.

НЛР, наблюдавшиеся в клинических исследованиях комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) и в рутинной клинической практике, а также при применении препаратов на основе монокомпонентов, представлены в виде предпочтительных терминов в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA, частотой встречаемости и компонентами комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), к которым отнесено возникновение данной HЛP. Внутри каждой группы НЛР указаны в порядке снижения степени их клинической значимости.

Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

НЛР, при возникновении которых необходимо неотложное лечение, ассоциированные только с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) и не наблюдавшиеся при применении препаратов на основе монокомпонентов, включали: часто — анорексия; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта, бессвязность речи, повышенный аппетит, снижение либидо, миалгия.

Ниже перечислены НЛР, ассоциированные с приёмом комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор), с указанием компонентов этой комбинации, к которым отнесены НЛР (в скобках).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — нейтропения; нечасто — анемия¹(эмтрицитабин).

Со стороны иммунной системы

Часто — аллергическая реакция (эмтрицитабин); нечасто — гиперчувствительность (эфавиренз).

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипофосфатемия²; часто — гипертриглицеридемия³ (эфавиренз, эмтрицитабин), гипергликемия (эмтрицитабин); нечасто — гиперхолестеринемия³ (эфавиренз), гипокалиемия² (тенофовир); редко — лактатацидоз³ (тенофовир).

Нарушения психикиH3>

Часто — депрессия (тяжёлая в 1,6 % случаев)³, тревога³, необычные сновидения³, бессонница³ (эфавиренз), необычные сновидения, бессонница (эмтрицитабин); нечасто — суицидальное поведение³, попытка самоубийства³, психоз³, мания³, паранойя³, галлюцинации³, эйфория³, склонность к аффекту³, спутанность сознания³, агрессия³ (эфавиренз); редко — завершённое самоубийство^{3, 4}, бред^{3, 4}, невроз^{3, 4} (эфавиренз).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль (эмтрицитабин), головокружение (тенофовир); часто — обусловленные поражением мозжечка нарушения равновесия и координации движений³, сонливость (2 %)³, головная боль (5,7 %)³, снижение концентрации внимания (3,6 %)³, головокружение (8,5 %)³ (эфавиренз), головокружение (эмтрицитабин), головная боль (тенофовир); нечасто — судороги³, амнезия³, нарушение мышления³, атаксия³, нарушение координации движений³, возбуждение³, тремор (эфавиренз).

Со стороны органа зрения

Нечасто — нечёткость зрительного восприятия (эфавиренз).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — шум в ушах, головокружение (вертиго) (эфавиренз).

Со стороны сосудов

Нечасто — приливы крови к коже лица (эфавиренз).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота (эмтрицитабин, тенофовир), рвота (тенофовир); часто — диарея, рвота, боль в животе, тошнота (эфавиренз), общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия (эмтрицитабин), боль в животе, вздутие, метеоризм (тенофовир); нечасто — панкреатит³ (эфавиренз, тенофовир).

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности печёночных трансаминаз АСТ, АЛТ и ГГТ (эфавиренз), повышение активности АСТ и АЛТ, гипербилирубинемия (эмтрицитабин), повышение активности печёночных трансаминаз (тенофовир); нечасто — острый гепатит (эфавиренз); редко — печёночная недостаточность^{3, 4} (эфавиренз), жировая дистрофия печени³, гепатит (тенофовир).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — кожная сыпь (выраженная и умеренная — 11,6 %, все степени тяжести — 18 %) (эфавиренз), кожная сыпь (тенофовир); часто — кожный зуд (эфавиренз), везикулобуллёзная, пустулёзная, макулопапулёзная сыпь, сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации) (эмтрицитабин); нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема³, кожная сыпь тяжёлого течения (<1 %) (эфавиренз), ангионевротический отёк⁴ (эмтрицитабин); редко — фотоаллергический дерматит (эфавиренз), ангионевротический отёк (тенофовир).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — повышение активности креатинкиназы (эмтрицитабин); нечасто — рабдомиолиз², мышечная слабость² (тенофовир); редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях) ^{2, 4}, миопатия² (тенофовир).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение уровня креатинина, протеинурия (тенофовир); редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная ренальная тубулопатия, включая синдром Фанкони (в том числе острый интерстициальный нефрит) ⁴, нефрогенный несахарный диабет (тенофовир).

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — гинекомастия (эфавиренз).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения (тенофовир); часто — повышенная утомляемость (эфавиренз), боль, астения (эмтрицитабин).

¹У детей анемия встречается часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) при применении эмтрицитабина наблюдается очень часто.

²Указанная НЛР может появиться как следствие проксимальной ренальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной HЛP не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

³Подробное описание отдельных HЛP представлено ниже.

⁴Данные HЛP были выявлены у пациентов, получавших эфавиренз, эмтрицитабин или тенофовир при наблюдении в рутинной клинической практике. Частоту встречаемости определяли по результатам статистических вычислений с учетом общего числа пациентов, получавших лечение эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром в клинических исследованиях.

Описание отдельных HЛP

Кожная сыпь

В клинических исследованиях эфавиренза кожная сыпь проявлялась как слабо или умеренно выраженные макулопапулёзные кожные высыпания, возникающие в течение первых двух недель от начала приёма эфавиренза. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии в течение одного месяца. Комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) может быть повторно назначена пациентам, которые прекратили её приём из-за появления кожной сыпи. При повторном назначении комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) пациентам следует рекомендовать применение антигистаминных и глюкокортикостероидных средств.

Со стороны психики

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на психические заболевания, может повышаться риск развития серьёзных психических реакций, указанных в соответствующем разделе НЛР, относящихся к эфавирензу.

Со стороны нервной системы

Симптомы со стороны нервной системы при приёме комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) идентичны HЛP, возникающим при приёме эфавиренза. Симптомы умеренной и тяжёлой степени выраженности отмечались у 19% пациентов (тяжёлой степени — у 2 %), у 2 % пациентов возникновение таких симптомов послужило причиной отмены терапии. Как правило, симптомы возникают в течение первых двух дней приёма эфавиренза и в основном прекращаются в срок от 2 до 4 недель. Симптомы со стороны нервной системы чаще возникают при приёме комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) вместе с пищей, что может быть связано с повышением концентрации эфавиренза в крови. Переносимость таких симптомов улучшается, если комбинация Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) принимается перед сном.

Печёночная недостаточность при приёме эфавиренза

Поражение печени, в том числе у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или факторов риска, по данным применения в пострегистрационном периоде, в отдельных случаях протекало в фульминантной форме, приводя к необходимости пересадки печени или смертельному исходу.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что на фоне приёма комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) возможно нарушение функции почек, в период лечения необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Взаимодействие с диданозином

Одновременный приём комбинации Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) и диданозина не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозина может увеличиться на 40–60%, что, в свою очередь, может приводить к увеличению частоты побочных эффектов диданозина. Имеются сообщения о редких случаях панкреатита и лактатацидоза, иногда — со смертельным исходом.

Лактатацидоз и выраженная гепатомегалия в сочетании с жировой инфильтрацией печени

При лечении нуклеозидными аналогами имеются сообщения о развитии лактатацидоза, ассоциированного с жировой инфильтрацией печени. Если у пациентов выявляют симптомы гиперлактатемии, метаболического ацидоза и/или лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности печёночных трансаминаз, лечение нуклеозидными аналогами должно быть сразу прекращено.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Применение комбинированной АРТ ассоциируется с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия или гиперлактатемия.

Прием комбинированной APT ассоциировался с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая уменьшение подкожной жировой клетчатки в области лица и конечностей, увеличение жировой клетчатки в области живота и внутренних органов, гипертрофию молочных желёз и отложение жировой ткани в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлыми нарушениями иммунитета в момент начала комбинированной APT возможно обострение бессимптомных или остаточных проявлений оппортунистических инфекций. Также имеются сообщения об аутоиммунных нарушениях (болезнь Грейвса), однако время начала таких нарушений различно, они могут возникать и спустя много месяцев от начала лечения.

Остеонекроз

Имеются данные о развитии остеонекроза, в частности у пациентов с известными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или у пациентов, длительное время получающих комбинированную APT. Частота встречаемости остеонекроза неизвестна.

Другие особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с тем, что тенофовир обладает нефротоксическим действием, в период лечения комбинацией Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз (набор) необходимо тщательно контролировать функцию почек у всех пациентов со снижением функции почек средней степени.

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B или C

Профиль безопасности эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B или ВИЧ и вирусом гепатита C, оказался сопоставим с профилем безопасности у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее у пациентов с сочетанной инфекцией чаще наблюдается повышение активности ACT и АЛТ по сравнению с пациентами, инфицированными только ВИЧ.

Прогрессирование гепатита после отмены лечения

У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B, на фоне отмены лечения могут наблюдаться симптомы прогрессирования гепатита, подтверждённые лабораторными данными.

Симптомы

У некоторых пациентов, случайно принявших 600 мг эфавиренза дважды в сутки, наблюдалось усугубление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента отмечалось появление непроизвольных мышечных спазмов.

Лечение

В случае передозировки следует тщательно контролировать клиническое состояние пациентов, при необходимости назначать симптоматическую и поддерживающую терапию. Для выведения неадсорбированного эфавиренза можно применить активированный уголь. Специфического антидота для лечения передозировки эфавиренза нет. В связи с тем, что степень связывания эфавиренза с белками плазмы крови высокая, маловероятно, что с помощью гемодиализа можно удалить существенное его количество.

До 30 % введённой дозы эмтрицитабина и около 10 % тенофовира выводится при гемодиализе. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Однако на фоне приёма эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира может возникать головокружение. Эфавиренз может также вызывать нарушение концентрации внимания и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае появления указанных симптомов, им следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем и работа с механизмами.

• АТХ

  J05AR06

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)