Тенофовир

Тенофовир — противовирусный препарат, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы. In vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат, который ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, встраиваясь в молекулу вирусной ДНК и нарушая синтез цепочки ДНК. Тенофивир является слабым ингибитором ДНК-полимераз α, β и митохондриальной ДНК-полимеразы γ млекопитающих.

При приёме натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25 % и до 40 % (во время еды); улучшается при приёме во время еды, особенно с высоким содержанием жира. Клинически значимого влияния на эффективность тенофовира приём пищи не оказывает. После однократного приём внутрь в дозе 300 мг максимальная концентрация (C_max) в сыворотке крови достигается через 1 ± 0,4 часа. Фармакокинетика тенофовира имеет дозозависимый характер. Период полувыведения (T_½) из клетки >60 часов.

После однократного приёма внутрь T_½ тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После многократного приёма внутрь в дозе 300 мг 1 раз в сутки (в условиях приёма не натощак), 32 ± 10 % принятой дозы определяется в моче в течение более 24 часов. Тенофовир выводится почками, путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

ВИЧ-1-инфекция у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; ВИЧ-1-инфекция у детей от 12 до 18 лет с наличием резистентности к НИОТ или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии.

Хронический гепатит B у взрослых:

• с компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологически подтверждённым активным воспалительным процессом и/или фиброзом;
• с доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину;
• с декомпенсированным заболеванием печени.

Хронический гепатит B у детей от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтверждённым активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

Повышенная чувствительность; почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа (безопасность не установлена); одновременный приём с другими лекарственными препаратами, содержащими тенофовир, и с адефовиром; период лактации; возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены); возраст от 12 до 18 лет при нарушении функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования).

Сахарный диабет; нарушение функции почек (см. раздел «Особые указания»); одновременный приём других лекарственных средств, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир), такролимуса, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»); заболевание печени в анамнезе, включая гепатит (см. раздел «Особые указания»); пожилой возраст.

Совместный приём тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Применение при беременности

Данные, полученные у беременных на выборке среднего объёма (от 300 до 1 000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорождённых/детей недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи заболевания ребёнку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность.

Внутрь, независимо от приёма пищи. Рекомендованная доза — 300 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин — по 300 мг каждые 48 часов; при клиренсе креатинина 10–29 мл/мин — по 300 мг каждые 72–96 часов. У пациентов, находящихся на гемодиализе — 300 мг каждые 7 дней после завершения сеанса диализа.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Очень часто — гипофосфатемия; нечасто — гипокалиемия; редко — лактатацидоз.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие, метеоризм; нечасто — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности печёночных трансаминаз; редко — жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — кожная сыпь; редко — ангионевротический отёк.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — рабдомиолиз, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях), миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — повышение уровня креатинина; редко — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальний), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — астения; часто — усталость.

Симптомы

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.

Лечение

При необходимости назначается симптоматическая и поддерживающая терапия. Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли вывести тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира возможность взаимодействия, опосредованного CYP450, при участии тенофовира и других лекарственных средств низкая.

Одновременное применение не рекомендовано

Тенофовир не следует применять с другими препаратами, содержащими тенофовир.

Диданозин

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и данные, приведённые ниже).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку тенофовир выводится преимущественно почками, одновременное применение тенофовира с препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путём транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например цидофовир), может повышать концентрацию тенофовира и (или) лекарственные средства, принимаемых одновременно, в сыворотке крови. Необходимо избегать сочетания тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических средств (например аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с тенофовиром.

Другие взаимодействия

Ниже приведены данные о взаимодействии между тенофовиром (в виде 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата 1 раз в сутки), ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки)

Атазанавир — понижение AUC на 25 %, C_max на 28 % и C_min на 26 %. Тенофовир — повышение AUC на 37 %, C_max на 34 % и C_min на 29 %. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки)

Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметра лопинавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 32 %, C_max без изменений, повышение C_min на 51 %. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Дарунавир/ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки)

Нет существенного воздействия на фармакокинетические параметры дарунавира и ритонавира. Тенофовир — повышение AUC на 22 % и C_min на 37 %. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

НИОТ

Диданозин

Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая применяется вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.

Адефовир

Отсутствие изменений AUC и C_max тенофовира. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром.

Энтекавир

Отсутствие изменений AUC и C_max тенофовира. Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира с энтекавиром.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами

Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестимат/этинилэстрадиол.

Тенофовир следует принимать одновременно с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Исследования относительно влияния тенофовира на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует информировать о наличии сообщений о головокружении при лечении тенофовиром. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  J05AF07

• Фармакологическая группа

  Противовирусные препараты

• Коды МКБ 10

  B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

  B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)