Тербинафин

Тербинафин — противогрибковый препарат группы аллиламинов. Оказывает действие за счёт подавления скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки возбудителя.

Оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы, дрожжевые и дрожжеподобные грибы. На некоторые виды дрожжевых грибов может действовать фунгистатически.

Активен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton/в том числе Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum/, также Microsporum canis и Epidermophyton floccosum); дрожжеподобных грибов рода Candida (в основном Candida albicans); возбудителя разноцветного лишая (Malassezia furfur).

После приёма внутрь хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Связь с белками плазмы — 99 %. Тербинафин диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое, секретируется в кожный жир, в результате этого создаются высокие концентрации в волосяных фолликулах, ногтях. В течение первых нескольких недель после начала приёма тербинафин накапливается в коже и ногтевых пластинках в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов. Период полувыведения (T_½) — 17 часов.

Для приёма внутрь: грибковые поражения кожи, вызванные дерматофитами, — трихофития, эпидермофития, микроспория, грибковые поражения ногтей (онихомикозы), кандидоз.

Для наружного применения: грибковые поражения кожи, вызванные дерматофитами, кандидоз; разноцветный лишай.

Повышенная чувствительность к тербинафину.

При приёме внутрь: тяжёлое, хроническое или активное заболевание печени; нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови >300 мкмоль/л), поскольку применение у данной категории больных недостаточно изучено; возраст до 2 лет, при массе тела менее 20 кг (для таблеток), так как нет данных о применении.

При наружном применении: период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (гель, спрей), до 15 лет (раствор плёнкообразующий) или до 12 лет (крем, мазь) из-за отсутствия достаточного клинического опыта.

При приёме внутрь: нарушение функции печени; угнетение костномозгового кроветворения, кожная красная волчанка или системная красная волчанка. Тербинафин необходимо с осторожностью применять у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как псориаз или красная волчанка из-за возможного обострения данных заболеваний.

При наружном применении: печёночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; угнетение костномозгового кроветворения; опухоли; болезни обмена веществ; окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Применение при беременности

Данные экспериментальных исследований не дают оснований предполагать наличие нежелательных явлений в отношении фертильности и токсического действия на плод. Поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, не следует его применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от проведения терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому на период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Не следует допускать контакта младенца с поверхностью кожи, обработанной местной формой тербинафина.

Внутрь взрослым — 250 мг/сут в 1 или 2 приёма. Продолжительность лечения зависит от показаний и тяжести инфекции: при кожных поражениях — 2–4 недели, при поражении ногтей — от 6 недель до 4 месяцев и более. Детям с массой тела более 40 кг — 250 мг/сут, 20–40 кг — 125 мг/сут, до 20 кг — 62,5 мг/сут.

Наружно применяют 1–2 раза/сут в течение 1–2 недель.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, анорексия, умеренные боли в животе, диарея, нарушения или потеря вкусовых ощущений, холестаз, желтуха, гепатит.

Аллергические реакции

Кожная сыпь; редко — артралгия, миалгия, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения, тромбоцитопения.

Местные реакции

Гиперемия, зуд, ощущение жжения.

Симптомы

Головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки (принятая доза препарата составила до 5 г).

Лечение

Приём активированного угля и промывание желудка, при необходимости — симптоматическая и поддерживающая терапия.

О случаях передозировки тербинафина в виде местных лекарственных форм не сообщалось. Вследствие низкой системной абсорбции передозировка маловероятна; при случайном приёме большого количества внутрь можно ожидать развития таких же побочных явлений, как при передозировке тербинафина в виде таблеток.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин

Плазменный клиренс тербинафина может увеличиваться под влиянием индукторов метаболизма и снижаться под влиянием ингибиторов цитохрома P450. При необходимости одновременного применения вышеуказанных препаратов и тербинафина может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования последнего.

Циметидин может усиливать действие тербинафина или увеличивать его концентрацию в плазме. Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33 %.

Флуконазол увеличивает C_max и AUC тербинафина на 52 и 69 % соответственно в связи с угнетением изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Подобное увеличение экспозиции тербинафина может возникать при применении других ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, например кетоконазола и амиодарона.

Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме. Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100 %.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства

В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6. Эти данные могут оказаться клинически значимыми для тех лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этим изоферментом: трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС, антиаритмические средства (IA, IB, IС класс) и ингибиторы МАО типа B — в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82 %.

В исследованиях у здоровых добровольцев с активным метаболизмом декстрометорфана (противокашлевое средство и субстрат CYP2D6) тербинафин увеличивал метаболический коэффициент декстрометорфан/декстрорфан в моче в 16–97 раз. Таким образом, тербинафин у людей с высокой активностью изофермента CYP2D6 может снизить активность последнего.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 19 %.

Лекарственные взаимодействия, не имеющие или имеющие небольшое значение

Результаты исследований, проведённых in vitro и у здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом для подавления или усиления клиренса большинства лекарственных средств, которые метаболизируются при участии системы цитохрома P450 (например терфенадин, триазолам, толбутамид или пероральные контрацептивы), за исключением тех, которые метаболизируются с участием CYP2D6.

Тербинафин не влияет на клиренс феназона или дигоксина. Тербинафин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику флуконазола. Не было выявлено клинически значимое взаимодействие между тербинафином и компонентами ко-тримоксазола (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудином или теофиллином.

Имеются сообщения о нескольких случаях нарушения менструального цикла у пациенток, принимавших тербинафин совместно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений не превышает среднюю частоту таких нарушений у пациенток, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может уменьшать концентрацию в сыворотке крови или выраженность клинических эффектов

Тербинафин повышает клиренс циклоспорина на 15 %.

Взаимодействие с продуктами питания и напитками

Продукты питания незначительно влияют на биодоступность тербинафина (увеличение AUC<20 %), что не требует изменения дозы тербинафина.

При местном применении тербинафина о его взаимодействии с другими препаратами не сообщалось. Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять тербинафин совместно с другими средствами для наружного применения.

До начала применения тербинафина внутрь необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4–6 недель после начала лечения). Лечение тербинафином должно быть немедленно прекращено в случае повышения значений печёночных проб. Пациенты, которым назначают тербинафин, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно информировать лечащего врача о возникновении на фоне приёма таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, тёмная моча или светлый кал. В случае появления подобных симптомов необходимо немедленно прекратить приём препарата и провести исследование функции печени.

Серьёзные кожные реакции (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) крайне редко отмечались на фоне применения тербинафина.

При применении тербинафина внутрь отмечались крайне редкие случаи изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений со стороны форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы или при необходимости — о прекращении терапии тербинафином.

Было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6. Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за больными, получающими одновременно с тербинафином лечение препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента (такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС, антиаритмические средства IС класса и ингибиторы МАО типа B), в случае если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Дети

Данные о пероральном применении тербинафина у детей в возрасте <3 лет (масса тела которых обычно <12 кг) отсутствуют. Применение для лечения у детей с массой тела <20 кг не рекомендуется ввиду невозможности адекватного подбора дозы. Применение у детей от 3 до 12 лет при массе тела >20 кг целесообразно только в том случае, когда положительный ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск развития побочного действия. Длительность лечения и дозы зависят от массы тела ребёнка.

Пациенты пожилого возраста

Нет оснований предполагать, что для пациентов пожилого возраста требуется изменение режима дозирования или у них возможны побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае перорального применения тербинафина в этой возрастной группе следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек.

При местном применении тербинафина уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.

Местные формы тербинафина предназначены только для наружного применения. Следует избегать попадания тербинафина в глаза, так как он может вызвать раздражение. При случайном попадании в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить тербинафин.

Тербинафин в виде раствора для наружного применения плёнкообразующего не рекомендуется применять в случае хронического подошвенного гиперкератоза, вызванного Tinea pedis (мокасcинового типа/Moccassin type).

Следует соблюдать осторожность при нанесении спиртосодержащих местных форм тербинафина на повреждённые участки кожи, так как спирт может вызвать раздражение.

Влияние тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии тербинафином пациентам не следует управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.

• АТХ

  D01AE15, D01BA02

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B35.0 Микоз бороды и головы

  B35.1 Микоз ногтей

  B35.2 Микоз кистей

  B35.3 Микоз стоп

  B35.4 Микоз туловища

  B35.6 Эпидермофития паховая

  B35.9 Дерматофития неуточнённая

  B36.0 Разноцветный лишай

  B36.9 Поверхностный микоз неуточнённый

  B37.2 Кандидоз кожи и ногтей

  B37.9 Кандидоз неуточнённый

  B49 Микоз неуточнённый

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)