Терипаратид

Терипаратид — рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, получаемый с использованием штамма Escherichia coli (с помощью технологии рекомбинирования ДНК). Паратиреоидного гормона аналог, представляющий собой последовательность из 84 аминокислотных остатков, является основным регулятором кальция и фосфорного метаболизма в костной ткани и почках. Терипаратид является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона. Физиологическое действие паратгормона заключается в стимуляции формирования костной ткани посредством прямого влияния на остеобласты. Опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, а также экскрецию фосфатов почками. Биологическое действие паратгормона осуществляется за счёт связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Терипаратид связывается с теми же рецепторами и оказывает такое же действие на костную ткань и почки, как и паратгормон. Ежедневное однократное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением содержания маркеров образования костной ткани в сыворотке крови: костноспецифической ЩФ и проколлагена-1 карбокситерминального пропептида. Повышение содержания маркеров образования костной ткани сопровождается вторичным повышением концентрации маркеров костной резорбции в моче: N-телопептида и деоксипиридинолина, что отражает физиологическое взаимодействие процессов формирования и резорбции костной ткани в ремоделировании скелета. Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция, которое достигает максимальных значений через 4–6 часов и возвращается к исходному уровню в течение 16–24 часов. Кроме того, может наблюдаться транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение концентрации фосфора в сыворотке крови. На фоне лечения терипаратидом увеличивается минеральная плотность костной ткани (МПКТ) всего тела на 5–10 % (в том числе поясничного отдела позвоночника, шейки бедренной кости и бедренной кости). Процессы минерализации происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани, а сформированная под воздействием терипаратида костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск развития переломов независимо от возраста, исходного уровня костного метаболизма или величины МПКТ (относительное снижение риска возникновения новых переломов составляет 65 %).

Хорошо всасывается при подкожном введении. Абсолютная биодоступность — 95 %. Объём распределения (V_d) — 1,7 л/кг. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 30 минут после подкожного введения 20 мкг препарата, C_max превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормальной концентрации паратгормона, с последующим её снижением до неопределяемых величин в течение 3 часов. Период полувыведения (T_½) — 1 час. Метаболизируется в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующим выведением через почки. Подобно эндогенному паратгормону терипаратид не кумулируется в костях или других тканях. Влияния возраста (возрастная группа от 31 до 85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика препарата не изменяется. Несмотря на то, что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20–30 %, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.

• Остеопороз у женщин в постменопаузальном периоде;
• первичный остеопороз или остеопороз, обусловленный гипогонадизмом у мужчин.

• Повышенная чувствительность к терипаратиду;
• предшествующая гиперкальциемия;
• тяжёлая хроническая почечная недостаточность;
• метаболические заболевания костей, за исключением первичного остеопороза (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета);
• повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) неясного генеза;
• предшествующая лучевая терапия костей скелета;
• метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

• Мочекаменная болезнь (в стадии обострения или недавно перенесённая);
• умеренно выраженная хроническая почечная недостаточность;
• гиповитаминоз D;
• гипокальциемия (клинически значимая);
• одновременный приём сердечных гликозидов.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения терипаратида при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В исследованиях на животных терипаратид увеличивал скелетные отклонения и вариации у потомства при дозах более чем в 60 раз превышавших эквивалентную дозу человека, вызывал умеренную задержку роста и уменьшал двигательную активность у потомства при дозах более чем в 120 раз превышавших максимально рекомендованную дозу для человека.

Применение терипаратида у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения терипаратида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли терипаратид в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Подкожно в область бедра или живота, 1 раз в день, в дозе 20 мкг. Максимальная продолжительность лечения терипаратидом составляет 24 месяца. Эффективность и безопасность терипаратида при терапии более двух лет не изучалась; вследствие этого терапия терипаратидом длительностью более 24 месяцев в течение жизни пациента не рекомендуется.

Со стороны костно-мышечной системы

Наиболее часто — боли в конечностях; часто — мышечные судороги.

Со стороны системы кроветворения

Часто — анемия.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Часто — депрессия, головная боль, головокружение, ишиас.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, диспноэ; редко — эмфизема.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — ощущение сердцебиения; редко — тахикардия, снижение артериального давления.

Со стороны обмена веществ

Часто — гиперхолестеринемия, повышенное потоотделение.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — недержание мочи, полиурия, болезненные позывы к мочеиспусканию.

Местные реакции

Редко — эритема и аллергическая реакция в месте инъекции.

Прочие

Часто — слабость, боли в грудной клетке, астения.

Симптомы

Передозировка может проявляться продолжительной гиперкальциемией и развитием ортостатического коллапса. Также возможны тошнота, рвота, головокружение, головная боль.

Лечение

Специального антидота не существует. При подозрении на передозировку рекомендуется отмена препарата, контроль содержания сывороточного кальция и проведение симптоматической терапии.

Клинически значимых взаимодействий с гидрохлортиазидом, фуросемидом, дигоксином, атенололом, а также с препаратами с замедленным высвобождением — дилтиаземом, нифидипином, фелодипином, нисолдипином не отмечалось.

Совместное назначение терипаратида с ралоксифеном или гормонозамещающей терапией не влияет на содержание кальция в сыворотке крови и в моче.

Однократное введение терипаратида не оказывает влияния на фармакодинамику дигоксина. Гиперкальциемия является предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса, поэтому терипаратид должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих препараты дигиталиса.

В случае перерыва в лечении препаратом, пациенты могут продолжать лечение другими лекарственными средствами.

Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D, в случае недостаточного поступления с пищей.

Забор крови для определения концентрации кальция в крови следует производить не ранее, чем через 16 часов после последнего введения препарата, в связи с возможной кратковременной гиперкальциемией после введения терипаратида. Постоянного контроля концентрации кальция во время лечения не требуется.

При приёме препарата могут наблюдаться редкие эпизоды кратковременной ортостатической гипотензии, которые возникают в течение 4 часов после введения препарата и проходят самостоятельно в течение от нескольких минут до нескольких часов (пациента необходимо уложить в горизонтальное положение, лёжа на спине) и не являются противопоказанием для дальнейшего введения препарата.

Ввиду недостатка клинических данных при длительном лечении терипаратидом, рекомендуемые сроки лечения не должны превышать 24 месяца.

Препарат не подлежит использованию, если раствор в шприц-ручке мутный, окрашен или содержит инородные частицы.

• АТХ

  H05AA02

• Фармакологическая группа

  Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани

• Коды МКБ 10

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

  M82 Остеопороз при болезнях, классифицированных в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)