Тигециклин

Тигециклин — антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счёт связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на A-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.

Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.

К тигециклину чувствительны грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus avium, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus faecalis (включая чувствительные к ванкомицину штаммы), Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы), Enterococcus gallinarum, Staphylococcus aureus (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae, группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-резистентные штаммы), группа Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Aeromonas hydrophilia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу широкого спектра), Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу широкого спектра), Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Bacteroides fragilis group, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptostreptococcus micros, Prevotella spp.; атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

В отношении Acinetobacter spp., Streptococcus pneumoniae, других стрептококков, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoea и Neisseria meningitidis, не получено убедительных доказательств эффективности тигециклина.

Установлена эффективность тигециклина для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных анаэробными бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. Поэтому контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для Bacteroides spp. и Clostridium spp., в ряде случаев превышающих 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Распространённость приобретённой устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Виды, у которых возможно развитие приобретённой устойчивости: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Morganella morganii, Providencia spp., Proteus spp., Stenotrophomonas maltophilia.

Микроорганизмы, обладающие собственной устойчивостью: Pseudomonas aeruginosa.

Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием β-лактамаз (включая β-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путём активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa (система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрёстной устойчивости.

В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретённая устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Всасывание

Поскольку тигециклин вводят внутривенно, он характеризуется 100 % биодоступностью.

Распределение

При концентрациях от 0,1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71 % до 89 %. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.

В организме человека равновесный объём распределения (V_d) тигециклина составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.

Данные о способности тигециклина проникать через гематоэнцефалический барьер в организме человека отсутствуют.

C_ss^max тигециклина в сыворотке составила 866 ± 233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634 ± 97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC_0–12 ч составила 2 349 ± 850 нг × час/мл.

Метаболизм

В среднем, менее 20 % тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизменённый тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.

Выведение

Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3A4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома P450.

Отмечено, что 59 % назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизменённого тигециклина поступает в желчь), а 33 % выводится почками. Дополнительные пути выведения — глюкуронизация и экскреция неизменённого тигециклина почками.

Общий клиренс тигециклина после внутривенной инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13 % от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный период полувыведения (T_½) из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 часа, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.

У пациентов со среднетяжёлыми и тяжёлыми нарушениями функции печени (класс B и C по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25 % и 55 %, а T_½ увеличен на 23 % и 43 %, соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов почечной недостаточностью тяжёлой степени AUC на 30 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Клиренс, в том числе нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг. У пациентов с массой тела более 125 кг величина AUC была на 25 % ниже. Данные о пациентах с массой тела более 140 кг отсутствуют.

• Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• внебольничная пневмония.

Повышенная чувствительность к тигециклину и антибиотикам группы тетрациклинов.

Тяжёлая печёночная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения тигециклина при беременности не проведено.

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с соответствующими задержками оссификациии) и потеря плода у кроликов.

Не обнаружено тератогенного эффекта тигециклина на крыс или кроликов. В доклинических исследованиях безопасности ,¹⁴C-меченый тигециклин проникал через плаценту и обнаруживался в тканях плода, в том числе в костной ткани. У крыс и кроликов наблюдалось небольшое снижение массы плода и повышение частоты малых аномалий развития скелета (задержка оссификации костей) при назначении тигециклина при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 4,7 и 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у крыс и кроликов соответственно. Наблюдалось повышение частоты потери плода у кроликов при экспозиции, превышающей экспозицию у человека при применении суточной дозы препарата в 1,1 раз, основываясь на экспозиции (AUC) у кроликов в дозах, дающих минимальную токсичность для материнского организма.

Применение тигециклина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, когда польза для матери, превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тигециклина в период грудного вскармливания не проведено. Данные о выведении тигециклина с грудным молоком у человека отсутствуют.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Роды

Опыта применения тигециклина в период родов нет.

Фертильность

Влияние тигециклина на фертильность у человека не изучалось. Доклинические исследования тигециклина, проведённые на крысах, не указывают на негативное воздействие на фертильность или репродуктивную способность.

Тигециклин вводят внутривенно капельно в течение 30–60 минут.

Начальная доза тигециклина для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложнённых интраабдоминальных инфекциях составляет 5–14 дней, при внебольничной пневмонии — 7–14 дней.

Наиболее часто: тошнота (26 %) и рвота (18 %), которые обычно возникают в начале лечения (в 1 или 2 день лечения) тигециклином и, в большинстве случаев, имеют лёгкое или среднетяжёлое течение.

Классификация побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); иногда (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (спонтанные постмаркетинговые сообщения).

Со стороны свёртывающей системы крови

Часто — увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.

Со стороны системы кроветворения

Иногда — эозинофилия; в единичных случаях — тромбоцитопения.

Аллергические реакции

В единичных случаях — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — флебит; иногда — тромбофлебит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда — острый панкреатит; повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) — в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда — желтуха; в единичных случаях — выраженные нарушения функции печени и печёночная недостаточность.

Дерматологические реакции

Часто — зуд, сыпь.

Со стороны половой системы

Иногда — вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.

Местные реакции

Иногда — воспаление, боль, отёк и флебит в месте инъекции.

Прочие

Часто — головная боль, астения, замедленное заживление ран; иногда — озноб.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — повышение азота мочевины крови, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке, повышение активности амилазы в сыворотке, гипопротеинемия; иногда — повышение креатинина в крови, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Не описана. Внутривенное введение тигециклина здоровым добровольцам в дозе 300 мг при 60-минутной продолжительности введения приводило к учащению тошноты и рвоты. Гемодиализ не обеспечивает удаления тигециклина.

При сопутствующем применении тигециклина с варфарином (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 %, уменьшение AUC варфарина на 68 % и 29 % соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома P450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома P450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.

В рекомендуемой дозе тигециклин не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (500 мкг с последующим назначением в суточной дозе 250 мкг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Несовместимость

При применении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять тигециклин только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигециклин можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигециклин способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому тигециклин следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в том числе анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая тигециклин.

Пациенты, у которых на фоне лечения тигециклином отмечаются изменения результатов печёночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печёночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии тигециклином. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приёме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.

При применении тигециклина у пациентов с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или у пациентов с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение тигециклина, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50 % от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжёлого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к изменению цвета зубов на жёлтый, серый, коричневый. Тигециклин не следует применять в период развития зубов за исключением случаев, когда другие препараты не эффективны или противопоказаны.

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. У пациентов, получающих тигециклин, возможно головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и работе с механизмами.

• АТХ

  J01AA12

• Фармакологическая группа

  Тетрациклины

• Коды МКБ 10

  J15 Пневмония вызванная клебсиелой

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  K65 Перитонит

  K65.0 Острый перитонит (в том числе с лапаростомией)

  K81.0 Острый холецистит

  K81.1 Хронический холецистит

  K83.0 Холангит

  L01 Импетиго

  L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул

  L08.0 Пиодермия

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)