Тикагрелор

Тикагрелор — антагрегантный препарат, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Является селективным и обратимым антагонистом Р2Y₁₂ рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), способен предотвращать АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор активен при приёме внутрь и обратимо взаимодействует с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов. Не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов предотвращает трансдукцию сигналов.

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 30 минут после приёма тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41 %, максимальное значение ИАТ 89 % достигается через 2–4 часа после приёма и поддерживается в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов окончательное значение ИАТ более 70 % достигается через 2 часа после приёма.

Тикагрелор характеризуется линейной фармакокинетикой; экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1 260 мг.

Всасывание

После приёма внутрь тикагрелор быстро абсорбируется со средним значением времени достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средним TC_max примерно 2,5 часа. После приёма натощак тикагрелора в дозе 90 мг максимальная концентрация в плазме крови (C_max) составляет 529 нг/мл, AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 3 451 нг × ч/мл. Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Приём жирной пищи не влияет на C_max тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению на 21 % AUC тикагрелора и снижению на 22 % C_max активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому, тикагрелор можно назначать вне зависимости от приёма пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы тикагрелора и его активного метаболита высокое (>99 %). Объём распределения (V_d) тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5 л.

Биотрансформация

CYP3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами CYP3А варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-гликопротеина.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y₁₂ АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30–40 % от экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора — печёночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора в среднем примерно 57,8 % радиоактивности выделяется с калом, 26,5 % — с мочой. Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1 % дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения (T_½) тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часа соответственно.

Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39 % выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18 % ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Экспозиция тикагрелора и активного метаболита примерно на 20 % ниже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

C_max и AUC тикагрелора были на 12 % и 23 % выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой — для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST или инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству или аортокоронарному шунтированию.

Повышенная чувствительность к тикагрелору, активное патологическое кровотечение; внутричерепное кровоизлияние в анамнезе; умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность; совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром); детский и подростковый возраст до 18 лет.

У пациентов с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведённой операцией, нарушениями свёртываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением); у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (то есть нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 часов до приёма тикагрелора; у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, больные с синдром слабости синусового узла без кардиостимулятора, с AV блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией) в связи с недостаточным опытом клинического применения; совместно с препаратами, вызывающими брадикардию; у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких (если пациент сообщает о возникновении нового эпизода одышки, о длительной одышке или ухудшении одышки необходимо провести обследование, и в случае непереносимости, лечение тикагрелором следует прекратить).

Применение при беременности

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у матери, снижение жизнеспособности новорождённого и его массы тела, замедление роста. Тикагрелор не рекомендуется применять при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключён риск для новорождённого/младенца. Не рекомендуется применять тикагрелор в период кормления ребёнка грудью.

Внутрь.

Начальная однократная нагрузочная доза — 180 мг, далее — по 90 мг 2 раза в сутки. Одновременно, при отсутствии специфических противопоказаний, назначают ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приёме), ежедневно. Следует избегать перерывов в терапии.

Наиболее часто: одышка, синяки и носовые кровотечения.

Со стороны обмена веществ

Редко — гиперурикемия.

Со стороны нервной системы

Нечасто — внутричерепное кровоизлияние, головная боль, головокружение; редко — парестезия, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств

Нечасто — кровоизлияния (интраокулярные, конъюнктивальные, ретинальные); редко — кровоизлияние в ухо, вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, носовое кровотечение; нечасто — кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — желудочно-кишечные кровотечения; нечасто — рвота с кровью, кровотечения из язвы в желудочно-кишечном тракте, геморроидальные кровотечения, гастрит, кровотечения в ротовой полости (включая гингивальные кровотечения), рвота, диарея, абдоминальная боль, тошнота, диспепсия; редко — ретроперитонеальные кровотечения, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — подкожные или кожные геморрагии, синяки; нечасто — сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — гемартроз.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — кровотечение из мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — вагинальные кровотечения (включая метроррагии).

Со стороны лабораторных показателей

Редко — увеличение содержания креатинина в крови.

Прочие

Часто — кровотечение в месте введения; нечасто — кровотечение после процедуры; редко — кровотечение из раны, травматическое кровотечение.

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг.

Симптомы

В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными явлениями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы.

В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих нежелательных явлений и проводить мониторирование ЭКГ.

Лечение

При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. Тикагрелор не выводится при гемодиализе (см. раздел меры предосторожности»), антидот неизвестен.

В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является предполагаемым фармакологическим действием передозировки тикагрелором, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, так как оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.

Сочетание тикагрелора с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, так как их совместный приём может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает C_max тикагрелора на 69 %, a AUC в 2,7 раз, при этом снижает C_max активного метаболита уменьшается на 38 %, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с тикагрелором.

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов.

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами гликопротеина P (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином и ловастатином в дозе более 40 мг. Сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает C_max и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23 % и 36 % соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми. Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены.

Тикагрелор — умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Сочетанное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает C_max и AUC дигоксина на 75 % и 28 % соответственно. При совместном приёме с тикагрелором в среднем C_min дигоксина увеличивалась на 30 %, в отдельных случаях — в 2 раза. C_max и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении тикагрелора и P-гликопротеин-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин и циклоспорин.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), необходима осторожность при их совместном приёме с тикагрелором.

На фоне применения тикагрелора возможно повышение содержания креатинина в сыворотке, в связи с чем необходимо производить оценку почечной функции в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжёлой степени, пациентов, получающих терапию антагонистами рецепторов к ангиотензину.

Необходима осторожность при применении тикагрелора у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислотой в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг).

При совместном применении дигоксина и тикагрелора рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови). Нет данных о совместном применении тикагрелора с сильными ингибиторами гликопротеина Р (например, верапамил, хинидин и циклоспорин), поэтому одновременную терапию с этими препаратами следует проводить с осторожностью.

У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию тикагрелором и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с аортокоронарным шунтированием больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.

При применении тикагрелора следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.

Тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то тикагрелор следует отменить за 7 дней до операции.

При планировании аортокоронарного шунтирования, риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 часов до процедуры.

Тикагрелор не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

• АТХ

  B01AC24

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточнённая

  I26 Лёгочная эмболия

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

  Z95.1 Наличие аортокоронарного шунтового трансплантата

  Z95.5 Наличие коронарного ангиопластичного имплантата и трансплантата

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)