Тиогуанин

Тиогуанин — цитостатический препарат, антиметаболит пуринового основания (сульфгидрильное производное гуанина). Является S-фазоспецифичным препаратом. Метаболизируясь в активную форму (тиогуаниловую кислоту), нарушает синтез пуринов и взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Обладает избирательностью в отношении клеток костного мозга.

После приёма внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта около 30 % принятой дозы тиогуанина. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформируется в печени. Период полувыведения (T_½) составляет в среднем 80 минут. Выводится почками в виде метаболитов.

Острый лейкоз (миелобластный, монобластный, лимфобластный, недифференцированный); хронический миелолейкоз, эритремия.

• Повышенная чувствительность к тиогуанину;
• угнетение функции костного мозга (лейкопения — менее 3 × 10⁹/л, тромбоцитопения — до 100 × 10⁹/л), в том числе вследствие предшествующей лучевой терапии;
• подагра или нефроуролитиаз в анамнезе;
• недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (катализирует образование активного метаболита);
• нарушение функции печени и почек;
• острые инфекционные заболевания (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• беременность;
• период лактации.

• Пожилой возраст (более вероятны возрастные нарушения функции почек, что может потребовать снижения дозы);
• предшествующая лучевая терапия.

Применение при беременности

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие тиогуанина.

Женщины детородного возраста при применении тиогуанина и в течение последующих 6 месяцев должны применять надёжные методы контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если тиогуанин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Противопоказано при беременности (особенно I триместр).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тиогуанина в период грудного вскармливания не проведено.

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за возможного риска для грудных детей (неблагоприятные эффекты, мутагенное и канцерогенное действие).

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, некроз и перфорация слизистой оболочки желудка и кишечника, стоматит; нарушение функции печени, желтуха, портальная гипертензия.

Со стороны репродуктивной системы

Аменорея, азооспермия.

Дерматологические реакции

Сыпь, зуд.

Прочие

Редко — гиперурикемия и/или гиперурикозурия, мочекислая нефропатия (в случае быстрого лизиса клеток).

Симптомы

Ранние — тошнота, рвота, недомогание, гипертензия, потоотделение; поздние — миелосупрессия, азотемия.

Лечение

Приём препарата немедленно прекращают, проводят поддерживающую терапию, назначают переливание тромбоцитарной массы, колониестимулирующие факторы; при сепсисе — терапия антибиотиками. В настоящее время фармакологический антагонист тиогуанина неизвестен.

Цитостатическая эффективность при миелобластном лейкозе повышается при назначении в составе комбинированной терапии.

Глюкокортикостероиды и противоопухолевые антибиотики усиливают эффект тиогуанина (взаимно).

Бусульфан повышает риск развития узловой регенеративной гиперплазии, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

При лечении подагры или гиперурикемии может потребоваться коррекция дозы противоподагрических препаратов (гиперурикемия на фоне лечения тиогуанином).

Инактивированные и живые вирусные вакцины можно использовать лишь с интервалом от 3 до 12 месяцев до и после проводимой противоопухолевой терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать активность «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрацию билирубина (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии), гемоглобина, гематокрита, азота мочевины, креатинина, числа тромбоцитов и лейкоцитов.

Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, следует контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови и моче, гематологические показатели. Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дёгтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Рекомендуется осторожность при манипуляциях с таблетками или разделении их пополам во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.

Между тиогуанином и меркаптопурином обычно существует перекрёстная резистентность.

В период терапии и в последующие 6 месяцев обязательно использование надёжных контрацептивов.

При возникновении лейкопении, тромбоцитопении, желтухи, нарушении функции почек, кровотечения лечение прекращают и возобновляют после восстановления лабораторных показателей и в более низкой дозе.

Рекомендуется ограничить число венепункций, осуществлять контроль выделений на скрытую кровь, увеличить потребление жидкости с целью выведения мочевой кислоты и в некоторых случаях назначить аллопуринол. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может быть необходимо применение лекарственных средств, вызывающих подщелачивание мочи.

Во время лечения исключается употребление алкоголя, ацетилсалициловой кислоты.

• АТХ

  L01BB03

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  C94.7 Другой уточнённый лейкоз

  C95 Лейкоз неуточнённого клеточного типа

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)