Тиотепа

Тиотепа — противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение группы азотистого иприта. Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям и является циклонеспецифичным. Угнетает гемопоэз, нарушает обмен нуклеиновых кислот и блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Активность препарата связана с образованием нестабильного этилениминового радикала, который обусловливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты.

При инстилляции в мочевой пузырь часть препарата подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря вариабельна — 10–100 % (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии и при пузырно-мочеточниковом рефлюксе). Быстро метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита — триэтилениминофосфамида. Период полувыведения (T_½) — 1,5–2 часа, метаболита — 3–24 часа. На 85 % экскретируется почками, в основном в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста при нарушении функции печени снижается метаболизм тиотепы, при нарушении функции почек уменьшается выведение (требуется коррекция режима дозирования). При частом применении возможна кумуляция.

• Рак яичников после нерадикальных операций, при наличии диссеминации по брюшине (метастазы в отдалённые лимфатические узлы, кишечник, сальник) с асцитом;
• метастазирование в лёгкие, сопровождающееся экссудативным плевритом, при удовлетворительном общем состоянии больного;
• мезотелиома брюшины с наличием асцита;
• рак молочной железы (с диссеминацией по коже, метастазами в плевру и лёгкие, с наличием экссудата в плевральной полости);
• хронический лимфолейкоз;
• хронический миелолейкоз (лейкемическая форма);
• лимфогранулематоз;
• ретикулосаркома;
• лимфосаркома;
• рак мочевого пузыря.

• Гиперчувствительность;
• терминальные состояния;
• кахексия;
• лейкопения (число лейкоцитов менее 4 × 10⁹/л);
• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150 × 10⁹/л);
• алейкемическая форма хронического лейкоза;
• анемия (эритроцитопения менее 3 млн/мкл);
• беременность;
• период лактации.

• Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии);
• острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• гиперурикемия (особенно проявляющаяся подагрой или уратным нефроуролитиазом);
• почечная/печёночная недостаточность;
• пожилой и детский (до 12 лет) возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения тиотепы при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности и летальности, а также ингибирование имплантации при введении в полость матки и влияние на сперматогенез.

Тиотепа может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения тиотепой пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего тиотепу, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если тиотепа применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение тиотепы у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тиотепы в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции тиотепы и её метаболитов в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (возможно, отсроченные на месяц и более).

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, анорексия, стоматит, нарушения функции печени.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение, головная боль.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилактический шок.

Прочие

Дерматит, конъюнктивит; при внутрипузырном введении — нарушение функции почек.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических средств (гиперурикемия на фоне терапии).

Может снижать активность псевдохолинэстеразы, метаболизирующей суксаметоний, в плазме, усиливая тем самым блокаду нервно-мышечной передачи.

Гематотоксические препараты — усиление лейкопенического и/или тромбоцитопенического действия тиотепы.

Миелодепрессанты, лучевая терапия — аддитивное угнетение костного мозга.

Урокиназа усиливает эффективность тиотепы при раке мочевого пузыря, действуя в качестве активатора профибринолизина (плазминогена) и повышая концентрацию препарата в опухолевой ткани.

Инактивированные и живые вирусные вакцины: интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности реагировать на вакцину зависит от дозы и типа используемого иммунодепрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 до 12 месяцев.

Во время лечения и в течение 2 недель после окончания курса необходим систематический гематологический контроль (лейкоциты — не реже чем через день, тромбоциты — 2 раза в неделю, общий анализ крови — 1 раз в неделю). Лечение прекращают при снижении количества лейкоцитов до 3 тыс./мкл и тромбоцитов — до 100 тыс./мкл. При лейкозе лечение прерывают, если число лейкоцитов быстро понижается до 8–10 тыс./мкл; в дальнейшем удлиняют интервалы между инъекциями; при числе лейкоцитов 4–6 тыс./мкл введение полностью прекращают и проводят трансфузию лейкоцитарной и тромбоцитарной массы, стимуляторов кроветворения (лейкоген, пентоксил, натрия нуклеинат, витамины).

В период лечения необходимо определять также концентрацию азота мочевины и мочевой кислоты, креатинин, гемоглобина, гематокрита, активность «печёночных» трансаминаз, билирубина, ЛДГ.

В случае развития диареи уменьшают дозу или увеличивают интервал между введением препарата.

При анемии до лечения препаратом проводят антианемическую терапию с переливаниями крови и введением эритроцитарной массы.

Больные, получающие тиотепу, должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Дозу необходимо подбирать с учётом индивидуальных особенностей каждого больного на основании клинической эффективности и появления или степени тяжести токсического действия препарата. Учитывая риск кумулятивного угнетения функции костного мозга, связанный с использованием тиотепы, препарат рекомендуют применять не чаще 1 раза в 7 дней, что позволяет определить его полный эффект в отношении лейкоцитов при каждом введении (самый низкий уровень лейкоцитов отмечается через 5–30 дней после каждого введения). Для увеличения продолжительности оптимального эффекта после его получения рекомендуется поддерживающая терапия с интервалом 1–4 недели.

Развитие нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, у больных лейкозом или лимфомой можно предотвратить путём адекватного потребления жидкости и в некоторых случаях назначением аллопуринола.

При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может быть необходимо применение лекарственных средств, подщелачивающих мочу.

У больных с развившейся в результате применения тиотепы тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности: регулярный осмотр мест внутривенного введения, кожи и слизистых оболочек для выявления признаков кровотечений или кровоизлияний; ограничение частоты венепункций и отказ от внутримышечных инъекций; анализ мочи, рвотных масс, кала и секретов на скрытую кровь; осторожность при применении зубных щёток, нитей для чистки межзубных промежутков, зубочисток, безопасных бритв и ножниц для стрижки ногтей; профилактику запора и соблюдение осторожности для предотвращения падений или других травм. Таким больным следует избегать употребления этанола и приёма АСК из-за риска желудочно-кишечных кровотечений. Могут потребоваться переливания тромбоцитов. Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции. Может потребоваться использование антибиотиков. У больных с нейтропенией при повышении температуры тела применение антибиотиков широкого спектра действия необходимо начинать эмпирически, до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось, однако, такие частые побочные действия препарата как головокружение, головная боль и нечёткость зрения, могут повлиять на выполнение данных действий, поэтому необходимо, воздерживаться, от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности.

• АТХ

  L01AC01

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C45.0 Мезотелиома плевры

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря

  C69.2 Злокачественное новообразование сетчатки

  C70 Злокачественное новообразование мозговых оболочек

  C81 Злокачественное новообразование болезнь ходжкина [лимфогранулёматоз]

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C82.2 Крупноклеточная, фолликулярная неходжкинская лимфома

  C83.3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома

  C85.0 Лимфосаркома

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  I30 Острый перикардит

  J90 Плевральный выпот, не классифицированный в других рубриках

  K65.0 Острый перитонит (в том числе с лапаростомией)

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)