Тиотропия бромид

Тиотропия бромид — бронходилатирующее средство, блокирует м-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева. Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от M₁ до M₅. Результатом ингибирования M₃-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. При ингаляционном способе введения тиотропиум оказывает избирательный эффект, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 часов, что связано с медленной диссоциацией от M₃-рецепторов. Высвобождение от M₂-рецепторов происходит быстрее, чем от M₃. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Тиотропия бромид значительно увеличивает функцию лёгких (ОФВ за 1 с — ОФВ₁, форсированную жизненную ёмкость лёгких — ФЖЕЛ) спустя 30 минут после однократной дозы на протяжении 24 часов, увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую скорость выдоха.

Фармакодинамическое равновесие достигается в течение 1 недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдается на 3 сутки. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха (ПСВ). Применение тиотропия бромида в течение года не вызывает снижение эффективности в отношении бронходилатации.

Тиотропия бромид значительно уменьшает одышку на протяжении всего периода лечения, значительно улучшает переносимость физической нагрузки, существенно снижает число обострений хронической обструктивной болезни лёгких и увеличивает период до момента первого обострения, а также значительно снижает количество случаев госпитализации, связанных с обострением хронической обструктивной болезни лёгких, и увеличивает время до момента первой госпитализации. Тиотропия бромид приводит к стойкому улучшению ОФВ₁ после применения в течение 4 лет без изменения темпов ежегодного снижения ОФВ₁.

Имеются данные о снижении риска смерти на 16 % во время лечения тиотропия бромидом, а также данные об увеличении времени до первого обострения со снижением риска развития обострений на 17 % при применении тиотропия бромида по сравнению с приёмом салметерола.

Также приём тиотропия бромида увеличивает время до наступления первого тяжёлого (требующего госпитализации) обострения, снижает ежегодное число средних или тяжёлых (требующих госпитализации) обострений.

Абсорбция

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет около 19 %, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции действующего вещества, достигающей лёгких. Приём пищи не влияет на всасывание. Максимальная плазменная концентрация (C_max) после ингаляции достигается через 5–7 минут. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия в плазме крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких составляет около 12 пг/мл и быстро снижается, что указывает на мультикомпартментный тип распределения тиотропия бромида. В равновесном состоянии базальная концентрация тиотропия бромида в плазме крови составляет около 1,71 пг/мл.

Распределение

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72 % от принятой дозы; объём распределения (V_d) — 32 л/кг.

Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид подвергается неферментативному расщеплению по эфирным связям до этанол-N-метилскопина и дитиенилгликолиевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Тиотропия бромид (<20 % от дозы после внутривенного введения) метаболизируется цитохромом P450, этот процесс зависит от оксидации и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма может иметь место при использовании ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 включаются в метаболизм тиотропия бромида. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP1A1, CYP1А2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYP3А в микросомах печени человека.

Экскреция

Период полувыведения (T_½) тиотропия бромида после ингаляции варьирует от 27 до 45 часов. Общий клиренс при внутривенном введении здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизменённом виде — 74 %. После ингаляции почечная экскреция в равновесном состоянии составляет 7 % в сутки от дозы, оставшаяся невсосавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приёма тиотропия бромида однократно в сутки пациентами с хронической обструктивной болезнью лёгких фармакокинетическое равновесие достигается на 7-й день; при этом не наблюдается кумуляция.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого и старшего возраста

У пациентов пожилого и старшего возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (365 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких <65 лет до 271 мл/мин у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких ≥65 лет). Эти изменения не приводят к соответствующему увеличению значений AUC_0–6 или C_max.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) ингаляционное применение тиотропия бромида один раз в сутки в равновесном состоянии приводит к повышению значения AUC_0–6 на 1,8–30 %. Значение C_ss сохраняется таким же, как у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и средней или тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <50 мл/мин) внутривенное применение тиотропия бромида приводит к двукратному увеличению его концентрации в плазме крови (AUC_0–4 увеличивается на 82 %, а значение C_max — на 52 %) по сравнению с пациентами с хронической обструктивной болезнью лёгких и нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови отмечается и после ингаляции.

Нарушение функции печени

Предполагается, что печёночная недостаточность не оказывает значительное влияние на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид в основном выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирных связей с образованием метаболитов, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (в том числе хронический бронхит и эмфизема лёгких).

• Повышенная чувствительность к атропину или его производным (в том числе ипратропия бромид и окситропия бромид);
• I триместр беременности;
• возраст до 18 лет.

• Закрытоугольная глаукома;
• обструкция шейки мочевого пузыря;
• гиперплазия предстательной железы.

При применении тиотропия бромида следует тщательно наблюдать пациентов со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤50 мл/мин).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения тиотропия бромида при беременности не проведено. В исследованиях на животных не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.

Применение тиотропия бромида противопоказано в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения тиотропия бромида в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромид с человеческим молоком. Экспериментальные исследования показали выделение тиотропия бромида в молоко лактирующих животных.

При необходимости назначения препарата необходимо взвесить соотношение риск/польза для матери и грудного ребёнка.

Ингаляция — 1 раз в сутки. Режим дозирования зависит от применяемой лекарственной формы.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость слизистой оболочки полости рта (обычно исчезающая в процессе лечения), запор.

Со стороны дыхательной системы

Кашель и раздражение ротоглотки, парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия.

Со стороны мочеполовой системы

Затруднённое мочеиспускание, задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк.

Со стороны органов чувств

Нечёткость зрительного восприятия, острое повышение внутриглазного давления.

Симптомы

Усиление выраженности антихолинергических реакций (сухость слизистой оболочки полости рта, парез аккомодации, тахикардия).

Лечение

Симптоматическая терапия.

Возможно применение тиотропия бромида в комбинации с другими лекарственными препаратами, обычно применяющимися для лечения хронической обструктивной болезни лёгких. Хотя специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с симпатомиметиками, метилксантинами, пероральными и ингаляционными глюкокортикостероидами, антигистаминными средствами, муколитиками, модификаторами лейкотриенов, кромонами, анти-IgЕ препаратами; при этом клинических признаков лекарственного взаимодействия не отмечалось.

Совместное применение с длительно действующими β₂-адреномиметиками, ингаляционными глюкокортикостероидами и их комбинациями не влияет на действие тиотропия бромида.

Постоянное совместное применение других антихолинергических средств и тиотропия бромида не изучалось и, следовательно, не рекомендуется.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤50 мл/мин).

Пациенты должны быть ознакомлены с правилами пользования ингалятора.

Следует избегать попадания порошка в глаза.

Не следует применять чаще чем 1 раз в день.

Исследований по изучению влияния тиотропия бромида на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечёткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

• АТХ

  R03BB04

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  J42 Хронический бронхит неуточнённый

  J43 Эмфизема

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

  J45 Астма

  R06.0 Одышка

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)