Типранавир

ВИЧ-1 кодирует аспартилпротеазу, наличие которой необходимо для деления и созревания предшественников вирусных белков. Типранавир угнетает активность протеазы ВИЧ-1 и ингибирует репликацию вируса путём предотвращения созревания вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Типранавир ингибирует репликацию лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 на моделях с острой формой T-клеточной инфекции, 50 % эффективная концентрация варьирует от 0,03 до 0,07 мкмоль (18–42 нг/мл). Антивирусная активность типранавира in vitro установлена в отношении широкого спектра изолятов ВИЧ-1 группы M (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Чувствительность изолятов группы О ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro к типранавиру снижена, 50 % эффективные концентрации колеблются соответственно от 0,164 до 1 и от 0,233 до 0,522 мкмоль.

Исследования связывания с белками показали, что антивирусная активность типранавира в случае присутствия человеческой сыворотки снижается в среднем в 3,75 раза. При использовании типранавира с другими антиретровирусными средствами in vitro установлено, что комбинация типранавира с другими ингибиторами протеазы (ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) оказывала от дополняющего до антагонистического действие, комбинация типранавира с ННИОТ (делавирдин, эфавиренз и невирапин) и НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин) обычно оказывала дополняющее действие.

Типранавир оказывал синергическое действие в случае комбинации с ингибитором слияния ВИЧ энфувиртидом. In vitro не было отмечено антагонизма комбинации типранавира с адефовиром или рибавирином, используемыми в лечении вирусного гепатита.

Устойчивость

Развитие устойчивости к типранавиру in vitro происходит медленно и сложно. In vitro показано, что изолят ВИЧ-1, который был выделен через 9 месяцев и обладал 87-кратной устойчивостью к типранавиру, характеризовался 10 мутациями в протеазе (L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V), а также мутацией в полипротеине CA/P2 в месте деления. In vitro показано, что существует обратная корреляция между степенью устойчивости к типранавиру и способностью вирусов к репликации. Скорость роста рекомбинантных вирусов, обладающих более чем 3-кратной устойчивостью к типранавиру, составляет менее 1 % от скорости роста штамма ВИЧ-1 дикого типа в тех же условиях.

Используя серию множественных пошаговых регрессивных анализов исходных генотипов и генотипов, возникших во время лечения в ходе клинических исследований, было установлено, что со сниженной чувствительностью к типранавиру и/или со сниженным эффектом в отношении вирусной нагрузки через 24 недели были связаны 16 аминокислот: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 361, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D и 84V. В клинических изолятах, которые характеризовались более чем 10-кратным снижением чувствительности к типранавиру, выявлялись восемь или большее количество мутаций, связанных с применением типранавира.

В клинических исследованиях при изучении генотипов, выделенных во время лечения, установлено, что преобладающими мутациями, возникавшими в ходе лечения типранавиром, были мутации L33F/I, V82T/L и I84V. Для снижения чувствительности обычно требовалась комбинация всех трёх мутаций. Мутации в положении 82 возникают двумя способами: одна — из существующей ранее мутации 82A путём селекции 82T, а другая — из дикого типа 82V путём селекции 82L. В исследовании, проводившемся у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, изучалось развитие устойчивости протеазы у пациентов с вирусологическим феноменом рикошета после применения режима с использованием типранавира/ритонавира. У пациентов с исходными вирусами, не имевшими ранее возникшие мутации, устойчивость вирусов к ингибитору протеазы не развивалась ни в одном случае.

В клиническом исследовании среди детей, у которых развилась вирусологическая неэффективность или отсутствие эффекта от лечения, возникавшие замены в кодонах аминокислот были сходны с наблюдавшимися у взрослых. Как и у взрослых, сниженная чувствительность к типранавиру у детей ассоциировалась с возникновением мутаций.

Перекрёстная устойчивость

Типранавир сохраняет существенную антивирусную активность и имеет менее чем 4-кратную устойчивость в отношении большинства клинических изолятов ВИЧ-1, у которых после лечения отмечалась сниженная чувствительность к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, ритонавир, нелфинавир и саквинавир.

Более чем 10-кратная устойчивость к типранавиру вирусов, выделенных у пациентов, которые получали большое число антиретровирусных средств, в том числе различные пептидные ингибиторы протеазы, отмечалась нечасто (менее чем у 2,5 % изученных изолятов).

Устойчивые к типранавиру вирусы, возникавшие in vitro из штаммов ВИЧ-1 дикого типа, характеризовались сниженной чувствительностью к таким ингибиторам протеазы, как ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир и ритонавир, но оставались чувствительными к саквинавиру.

Изучение ЭКГ

Типранавир в комбинации с ритонавиром в терапевтических дозах не удлиняет интервал QT и не оказывает клинически значимое влияние на ЭКГ.

Комбинация типранавира с низкой дозой ритонавира (2 раза в день) необходима для достижения эффективной концентрации типранавира в плазме. Ритонавир ингибирует изофермент цитохрома P450CYP3A в печени, а также помпу, выводящую P-gp из клеток кишечника, и, возможно, изофермент цитохрома P450CYP3A в кишечнике. Ритонавир увеличивает значение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»), C_max (максимальная плазменная концентрация), C_min (минимальная плазменная концентрация) и уменьшает клиренс типранавира. Применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) сопровождалось 29-кратным увеличением средней величины базальной концентрации в плазме в период устойчивого состояния фармакокинетики по сравнению с типранавиром, применявшимся в дозе 500 мг 2 раза в день без ритонавира.

Абсорбция

Всасывание типранавира ограничено, количественные данные об абсолютном всасывании пока отсутствуют. Типранавир является субстратом для P-gp.

C_max в плазме достигается в течение 1–5 часов после применения типранавира и зависит от дозы. Концентрация типранавира в плазме после повторного применения ниже, чем это предполагалось на основании данных о применении однократной дозы, возможно, вследствие индукции ферментов и транспортных молекул печени. Устойчивое состояние фармакокинетики достигается у большинства пациентов через 7 дней применения. Фармакокинетика типранавира, применяющегося вместе с низкой дозой ритонавира, в период устойчивого состояния отражается в виде линейной функции.

Средняя C_max типранавира в плазме после применения совместно с ритонавиром (500/200 мг 2 раза в сутки) в течение 2–4 недель без ограничений в приёме пищи составляла (94,8 ± 22,8) мкмоль у женщин и (77,6 ± 16,6) мкмоль у мужчин и достигалась примерно через 3 часа.

Средняя базальная концентрация (до приёма утренней дозы) в период устойчивого состояния фармакокинетики составляла у женщин (41,6 ± 24,3) мкмоль, а у мужчин (35,6 ± 16,7) мкмоль. Величина AUC типранавира в течение 12-часового интервала дозирования составляла в среднем (851 ± 309) мкмоль × ч (клиренс — 1,15 л/ч) у женщин и (710 ± 207) мкмоль × час (клиренс — 1,27 л/ч) у мужчин. Средний период полувыведения (T_½) составлял 5,5 часа у женщин или 6 часов у мужчин.

Влияние пищи на всасывание после приёма внутрь

Установлено, что в случае приёма типранавира совместно с ритонавиром во время еды (500–682 ккал, жир являлся источником 23–25 % калорий) клинически значимые изменения фармакокинетических показателей не отмечались по сравнению с приёмом типранавира/ритонавира натощак. Учитывая лучшую переносимость ритонавира в случае его приёма во время еды и важность одновременного применения типранавира и ритонавира, типранавир должен приниматься во время еды.

При использовании типранавира вместе с низкой дозой ритонавира совместно с антацидом, содержащим алюминий и магний (20 мл), значение AUC, C_max и C_min типранавира снижались на 25–29 %. Для предотвращения снижения всасывания типранавира необходимо разделять приём типранавира/ритонавира и антацидов.

Распределение

Типранавир в значительной степени связывается с плазменными белками (>99,9 %).

Исследования распределения типранавира в спинномозговой и семенной жидкости у человека не проводились.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro с микросомами печени человека показали, что среди изоформ CYP в метаболизме типранавира основное участие принимает CYP3A4.

Общий клиренс типранавира снижался после добавления ритонавира, что могло быть следствием эффекта первого прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень.

Метаболизм типранавира в присутствии низкой дозы ритонавира минимален. При применении меченного изотопом ¹⁴C-типранавира/ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) показано, что через 3, 8 или 12 часов после их применения в плазме преобладал неизменённый типранавир, составлявший не менее 98,4 % от общей дозы, меченной изотопом, циркулирующей в плазме. В плазме обнаружено лишь небольшое число метаболитов типранавира, все они содержались в следовых концентрациях (не более 0,2 % от меченной изотопом дозы). Бóльшая часть меченной дозы типранавира (около 79,9 %) выводилась через кишечник в неизменённом виде, основным метаболитом (около 4,9 %) было гидроксильное производное типранавира. Почками выводились в неизменённом виде следовые количества типранавира (около 0,5 %), основным метаболитом был глюкуронидный конъюгат типранавира (около 11 %).

Экскреция

Применение меченного изотопом ¹⁴C-типранавира у пациентов, получавших типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки), показало, что в период устойчивого состояния фармакокинетики бóльшая часть меченной изотопом дозы (около 82,3 %) выводилась кишечником, тогда как почками выводилось только 4,4 % от общей дозы. Кроме того, показано, что бóльшая часть меченной изотопом дозы (около 56,3 %) выводилась в промежутке между 24 и 96 часами после применения типранавира/ритонавира. После ежедневного применения типранавира/ритонавира (500/200 мг 2 раза в сутки) вместе с лёгкой пищей эффективный средний T_½ типранавира/ритонавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов в период устойчивого состояния фармакокинетики составлял соответственно 4,8 и 6 часов.

Особые группы пациентов

Пол

Концентрация типранавира у женщин в целом выше, чем у мужчин. Это различие в концентрации не требует изменения дозы.

Раса

У мужчин европеоидной расы вариабельность концентрации типранавира выше, чем у мужчин негроидной расы. Однако бóльшая часть данных у обеих рас сопоставима. У женщин любой из этих рас базальные концентрации типранавира в целом выше, чем у мужчин.

Дисфункция почек

У пациентов с дисфункцией почек фармакокинетика типранавира не изучалась. Однако, поскольку почечный клиренс типранавира невелик, у пациентов с почечной недостаточностью снижение скорости выведения из организма не ожидается.

Дисфункция печени

У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени изменение дозы не требуется.

Влияние печёночной недостаточности средней степени (класс B по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику типранавира или ритонавира после их многократного применения не изучалось. Типранавир противопоказан при средней и тяжёлой печёночной недостаточности.

Типранавир применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, показан для комбинированной антиретровирусной терапии пациентов, ранее проходивших лечение и инфицированных штаммами ВИЧ-1, резистентными более чем к одному ингибитору протеазы.

• Повышенная чувствительность к типранавиру;
• печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени тяжести (класс B или C по классификации Чайлд-Пью);
• совместное применение с антиаритмическими (такими как амиодарон, бепридил, хинидин), антигистаминными (такими как астемизол, терфенадин) средствами, производными спорыньи (такими как дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин), препаратами, влияющими на моторику желудочно-кишечного тракта (такими как цизаприд), антипсихотическими (такими как пимозид, сертиндол и кветиапин), седативными/снотворными (такими как мидазолам для приёма внутрь, и триазолам) средствами, антагонистами α₁-адренорецепторов (алфузозин) и силденафилом, когда они используются для лечения артериальной лёгочной гипертензии (так как вышеперечисленные лекарственные средства метаболизируются с участием изоферментов CYP3A, совместное применение с типранавиром и низкой дозой ритонавира может привести к повышению их концентрации в плазме, что в свою очередь может стать причиной серьёзных и/или опасных для жизни нежелательных явлений);
• совместное применение с антиаритмическими лекарственными средствами в том числе флекаинидом, пропафеноном, и метопрололом (при лечении сердечной недостаточности); одновременное применение с рифампицином;
• одновременное применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (вследствие риска снижения концентрации типранавира в плазме и уменьшения его клинического эффекта);
• совместное применение с колхицином у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет.

• Инфицирование вирусом гепатита B или C;
• нарушения функции печени;
• наличие анамнестических сведений о повышении уровня ферментов печени или гепатите;
• повышенный риск кровотечений;
• беременность;
• возраст старше 65 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения типранавира при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения типранавира в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли типранавир с грудным молоком у человека. Экспериментальные исследования на животных показали выделение типранавира в молоко лактирующих животных.

ВИЧ проникает в грудное молоко.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Внутрь.

У взрослых и детей старше 12 лет рекомендуемая доза составляет 500 мг (по 1 капсуле препарата типринавира (250 мг) совместно с ритонавиром (100 мг) 2 раза в сутки).

Взрослые

У взрослых самыми частыми неблагоприятными явлениями были диарея, тошнота, головная боль, пирексия, рвота, усталость, боль в животе и гиперлипидемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших типранавир/ритонавир в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма и питания

Часто — гипертриглицеридемия, гиперлипидемия; нечасто — гиперамилаземия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, гипергликемия, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела; редко — обезвоживание, похудание лица.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, периферическая нейропатия, сонливость, бессонница, нарушения сна; редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, вздутие живота, боль в животе, чувство растяжения, жидкий стул, диспепсия; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит; редко — увеличение активности липазы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение активности ферментов печени, нарушения показателей функции печени, токсический гепатит; редко — печёночная недостаточность (включая смертельный исход), гепатит, жировая дистрофия печени, гипербилирубинемия;

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — зуд, липогипертрофия, экзантема, липоатрофия, приобретенная липодистрофия.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Нечасто — миалгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — почечная недостаточность.

Общие нарушения

Часто — недомогание; нечасто — пирексия, гриппоподобный синдром, слабость.

В клинических исследованиях наблюдалась реактивация вирусных инфекций, вызываемых вирусами Herpes simplex и Herpes zoster.

Изменения лабораторных показателей

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня амилазы, Хс, триглицеридов, лейкоцитов.

Имеются данные, свидетельствующие о том, что риск повышения активности трансаминаз в течение второго года терапии ниже, чем в течение первого года.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, отмечалось повышение активности ACT и АЛС чаще, чем в группе сравнения (10 и 3,4 % соответственно). Фактором риска являлся сопутствующий гепатит B или С и базовое незначительное повышение активности ферментов АЛТ и ACT.

Гиперлипидемия

В ходе клинических исследований в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, гиперлипидемия отмечалась чаще, чем в группе сравнения (25,2 и 15,6 % соответственно).

Кровоизлияния

Отмечено, что применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровоизлияний со смертельным исходом и без него. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровоизлияний или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдалось каких-либо определённых типов нарушений гематологических показателей, показателей коагулограммы или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровоизлияний.

Повышенный риск развития внутричерепных кровоизлияний наблюдался у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе получавших типранавир в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровоизлияний не установлена.

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований частота возникновения сыпи была сопоставима в группе пациентов, принимающих типранавир/ритонавир, и в группе сравнения (16,3 и 12,5 % соответственно). Случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза зафиксировано не было.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии, включая применение ингибиторов протеазы, отмечалось перераспределение подкожной клетчатки (истончение подкожной клетчатки лица и конечностей и увеличение подкожной клетчатки в области живота, внутренних органов, груди и живота, гипертрофия молочных желёз), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, а также повышение уровня КФК, миалгия, миозит; редко — рабдомиолиз (особенно при комбинации с НИОТ).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на оппортунистические инфекции. Также могут развиваться аутоиммунные заболевания, например Базедова болезнь (однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения), и реактивация вирусов Herpes simplex и Herpes zoster.

Были зафиксированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Дети

Самые частые неблагоприятные реакции были аналогичны наблюдавшимся у взрослых. У детей чаще, чем у взрослых, наблюдались рвота и сыпь и повышение температуры. Лабораторные нарушения, связывавшиеся с лечением, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых.

Симптомы

Специфические симптомы передозировки неизвестны. Предположительно, передозировка может привести к увеличению частоты и тяжести побочных эффектов.

Лечение

Антидот неизвестен. Лечение передозировки должно состоять в применении общих мер поддерживающего характера, включая удаление неабсорбировавшегося типранавира из желудочно-кишечного тракта путём промывания желудка и назначения активированного угля.

Перед выбором нового режима в случаях, когда предшествующая антиретровирусная терапия была неэффективной, следует тщательно проанализировать анамнез лечения конкретного пациента и типы мутаций, связанных с применением различных препаратов. По возможности, необходимо провести тесты на резистентность.

Для обеспечения терапевтического эффекта типранавир должен применяться совместно с низкой дозой ритонавира. Несоответствие правильному совместному режиму применения типранавира с ритонавиром приводит к снижению концентрации типранавира в плазме, что может оказаться недостаточным для достижения желаемого антивирусного эффекта. Пациенты должны быть проинформированы об этом.

Типранавир не способен излечить ВИЧ-1-инфекцию или СПИД. У пациентов, которые получают типранавир или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-1-инфекции.

Способность типранавира уменьшать риск передачи ВИЧ-1 другим лицам не установлена.

В клинические исследования типранавира не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что позволило бы установить, отличается ли эффект лечения в этой возрастной группе от эффекта у более молодых пациентов. В целом, применение типранавира у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью и при тщательном мониторировании, что обусловлено более высокой частотой нарушений функции печени, почек и сердца, а также сопутствующими заболеваниями или применением других лекарственных препаратов в этой возрастной группе.

Нарушения функции печени и гепатотоксичность

Перед началом терапии типранавиром и ритонавиром в низкой дозе должны проводиться соответствующие лабораторные исследования, эти исследования необходимо проводить регулярно в ходе лечения. Более частый контроль требуется в тех случаях, когда типранавир и ритонавир в низкой дозе применяются у пациентов с исходно повышенной активностью ACT и АЛТ или при наличии активного гепатита B или С, поскольку в таких случаях может быть повышен риск дальнейшего повышения активности трансаминаз или декомпенсации функции печени.

Терапию типранавиром не следует начинать у пациентов, у которых исходная активность ACT или АЛТ >5 × ВГН (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня <5 × ВГН). В случае бессимптомного повышения активности ACT или АЛТ, превышающей ВГН более чем в 10 раз, терапию типранавиром следует прекратить.

В случае развития клинических признаков гепатита терапию типранавиром следует прекратить.

Если установлена другая причина (например острый гепатит A, B или C, заболевание желчного пузыря, применение других препаратов) или потенциальная польза от применения типранавира превышает возможный риск, то после возвращения активности ACT/AЛT к исходным значениям может рассматриваться вопрос о возобновлении применения типранавира.

Имеются клинические сообщения о том, что совместное применение типранавира с низкой дозой ритонавира сопровождалось развитием гепатита и декомпенсацией функции печени, в том числе со смертельным исходом. Это, как правило, происходило у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции, принимающих многочисленные сопутствующие препараты. Причинную связь с применением типранавира и низкой дозы ритонавира установить не удалось. У пациентов с признаками или симптомами гепатита лечение типранавиром должно быть прекращено. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения типранавира у пациентов с анамнестическими сведениями о повышении активности ферментов печени или гепатите.

Типранавир преимущественно метаболизируется в печени. Необходимо соблюдать осторожность в случае применения типранавира у пациентов с нарушениями функции печени с печёночной недостаточностью лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью), поскольку концентрация типранавира в этих случаях может повышаться.

Типранавир противопоказан пациентам с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени (класса B или C по классификации Чайлд- Пью).

Нарушения функции почек

Поскольку почечный клиренс типранавира незначителен, повышения концентрации его в плазме у пациентов с нарушениями функции почек не ожидается.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа A и B, получавших ингибиторы протеазы, сообщалось об учащении кровотечений, включая развитие спонтанных подкожных гематом и гемартроза. У некоторых пациентов дополнительно применялся фактор VIII. Более чем у половины таких больных лечение ингибиторами протеазы продолжалось или возобновлялось (если перед этим оно было прекращено). Причинную связь между ингибиторами протеазы и этими неблагоприятными явлениями установить не удалось.

Внутричерепные кровоизлияния

Отмечено, что применение типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у некоторых пациентов сопровождалось развитием внутричерепных кровоизлияний со смертельным исходом и без него. У многих из этих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания или одновременно применялись другие лекарственные средства, которые могли быть причиной внутричерепных кровоизлияний или способствовать их развитию. В целом, у пациентов не наблюдались какие-либо определённые типы гематологических нарушений или нарушений коагулограммы, или нарушений, предшествующих развитию внутричерепных кровоизлияний.

Повышенный риск развития внутричерепных кровоизлияний наблюдался у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции/СПИДом, в том числе получавших типранавир в ходе клинических исследований. Взаимосвязь между применением типранавира и развитием внутричерепных кровоизлияний не установлена.

Влияние на агрегацию тромбоцитов и свёртывание крови

Типранавир, применяемый совместно с низкой дозой ритонавира, должен использоваться с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений, возникающих вследствие травм, хирургических операций или других причин, или получающих препараты, способные увеличивать риск кровотечений (например антитромбоцитарные средства и антикоагулянты), или высокие дозы витамина E.

Сахарный диабет/гипергликемия

В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось о том, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, отмечалось развитие сахарного диабета или обострение ранее установленного сахарного диабета и гипергликемии. У некоторых пациентов в связи с этими явлениями требовалось применение инсулина или пероральных гипогликемических средств (или коррекция их дозы). В некоторых случаях отмечалось развитие диабетического кетоацидоза.

У пациентов, прекращавших терапию ингибиторами протеазы, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение типранавиром в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами сопровождалось повышением уровня триглицеридов и общего Хс в плазме. Уровень триглицеридов и Хс должен определяться перед началом применения типранавира и в продолжении терапии. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учётом клинических данных.

Перераспределение жира

Применение комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов приводило к перераспределению жира (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих нарушений в настоящее время неизвестны. Механизм их развития изучен не полностью. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы, а также наличие связи между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск липодистрофии установлен в отношении пациентов старшего возраста, пациентов, длительно получающих антиретровирусную терапию и пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями. Во время клинического обследования необходима непосредственная оценка признаков перераспределения жира. Необходимо учитывать уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови натощак. Коррекция нарушений липидного обмена должна осуществляться с учётом клинических данных.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая типранавир, сообщалось о развитии синдрома восстановления иммунитета. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с сохранённой иммунной системой может развиться воспалительная реакция в ответ на вялотекущие оппортунистические инфекции или остаточные явления этих инфекций (например инфекция, вызванная Mycobacterium avium, пневмоцистная пневмония, туберкулёз, ЦМВ или реактивация вирусов Herpes simplex и Herpes zoster), что может потребовать обследования и лечения. Аутоиммунные заболевания (например Базедова болезнь) также могут отмечаться в случае синдрома восстановления иммунитета. Однако такие заболевания могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Кожная сыпь

В ходе клинических исследований были зафиксированы случаи кожной сыпи лёгкой и средней степени тяжести, включая крапивницу, розеолёзную сыпь, фотосенсибилизацию. Также отмечались случаи кожной сыпи, сопровождающейся болью или тугоподвижностью суставов, ощущением сдавленности в горле, зудом. В клинических исследованиях с участием подростков случаи сыпи отмечались чаще, чем у взрослых.

Остеонекроз

Этиология остеонекроза мультифакториальна (применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая иммуносупрессия, повышение ИМТ), случаи остеонекроза отмечались и при применении типранавира, особенно у пациентов с развёрнутой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обращения к врачу в случае ломоты и боли в суставах, тугоподвижности суставов или трудности при движении.

Лечение пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

Использование типранавира совместно с низкой дозой ритонавира у пациентов, инфицированных ВИЧ дикого типа, ранее не получавших антиретровирусную терапию, не рекомендуется.

Предостережения в отношении одновременного использования других лекарственных средств

Типранавир, применяемый совместно с ритонавиром, может влиять на концентрацию в плазме других препаратов, а другие лекарственные средства могут влиять на концентрацию в плазме типранавира и ритонавира. Описание установленных и потенциальных механизмов взаимодействий типранавира приведено в разделе «Взаимодействие».

Специальных исследований по влиянию типранавира/ритонавира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. Однако в связи с возможным развитием головокружения, сонливости и усталости необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. В случае появления усталости, головокружения или сонливости следует избегать таких потенциально опасных видов деятельности, как управление транспортными средствами и работа с механизмами.

• АТХ

  J05AE09

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)