Тиротропин альфа

Тиротропин альфа — гетеродимерный гликопротеин, произведённый с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекула препарата состоит из двух субъединиц, соединённых нековалентной связью. кДНК кодирует синтез α-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и β-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим тиреотропным гормоном (ТТГ). Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы побуждает их к захвату и органификации йода, а также к синтезу и высвобождению тиреоглобулина, трийодтиронина (T₃) и тироксина (T₄).

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы выполняется субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью методов сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина) и для оптимальной деструкции резидуальной паренхимы щитовидной железы радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в сыворотке крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении тиротропина альфа стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза.

Применение препарата в диагностических целях

Результаты 2-х исследований, в одном из которых оценивались 2 режима дозирования тиротропина альфа (по 0,9 мг внутримышечно с интервалом 24 часа и по 0,9 мг 3 раза с интервалом 72 часа), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Показатели эффективности стимуляции захвата радиоактивного йода в ходе диагностической сцинтиграфии на фоне описанных режимов дозирования препарата были достаточно высокими и не имели статистически значимых отличий от соответствующих показателей в условиях отмены СТТГ. Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием тиротропина альфа в обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении со значениями данных параметров при проведении исследования на фоне продолжающегося приёма тиреоидного гормона.

В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина в сочетании с введением тиротропина альфа является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ.

Применение препарата с целью долечебной стимуляции

В сравнительном исследовании у 60 взрослых пациентов, перенёсших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путём введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3,7 ГБк (±10 %) была сходной после отмены СТТГ и после введения тиротропина альфа. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации сывороточного тиреоглобулина через 8 ± 1 месяцев после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении тиротропина альфа в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне.

После завершения участия в первом исследовании пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции тиротропином альфа. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3,7 года.

В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции тиротропином альфа.

В целом, ключевое исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую эффективность тиротропина альфа в сравнении с отменой СТТГ по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

В ходе двух масштабных проспективных, рандомизированных исследований — HiLo (Mallick) и ESTIMABL (Schlumberger) — проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенёсших тиреоидэктомию. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 месяцев. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n = 421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86 % пациентов, в исследовании ESTIMABL (Schlumberger) — общая частота успешной абляции (по результатам ультразвукового исследования шеи и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина) составляла 92 %.

Учитывая дизайн каждого из этих двух исследований, необходимо отметить, что долгосрочные данные (за период свыше 9 месяцев) о применении низких доз радиоактивного йода ещё не получены. Описанные результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в сочетании с применением тиротропина альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что введение тиротропина альфа по эффективности долечебной стимуляции щитовидной железы перед проведением постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом не уступает методике отмены СТТГ.

Фармакокинетика тиротропина альфа изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные внутримышечные инъекции препарата в дозе 0,9 мг. После инъекции средняя максимальная концентрация (C_max) тиротропина альфа составляла 116 ± 38 мМЕ/л и достигалась приблизительно через 13 ± 8 часов после введения препарата. Период полувыведения составлял 22 ± 9 часов. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма, главным образом, почками и в меньшей степени — через кишечник.

Тиротропин альфа применяется при определении концентрации сывороточного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без неё с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенёсших тиреоидэктомию и получающих супрессивную терапию тиреоидным гормоном (СТТГ).

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация сывороточного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ.

Тиротропин альфа применяется для стимуляции щитовидной железы перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1,1 ГБк) до 100 мКи (3,7 ГБк) у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдалённых метастазов (см. раздел «Меры предосторожности»).

• Реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому тиреотропному гормону;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков).

• У пациентов категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (с поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска, см. раздел «Меры предосторожности»).
• У пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска, см. раздел «Меры предосторожности»).
• У пациентов с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях (рекомендуется предварительное лечение глюкокортикостероидами, см. раздел «Меры предосторожности»).

Применение при беременности

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились.

Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены.

Применение тиротропина альфа в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Применение в период грудного вскармливания

Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск в отношении младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение тиротропина альфа в период грудного вскармливания противопоказано.

Рекомендованный режим применения тиротропина альфа — двукратное внутримышечное введение по 0,9 мг с интервалом 24 часа.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и головная боль, которые возникали приблизительно у 12 % и 7 % пациентов соответственно.

Нежелательные реакции, перечисленные в следующей таблице, включают нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе 6 проспективных клинических исследований (n=481), и неблагоприятные эффекты, которые были выявлены в пострегистрационном периоде.

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьёзности. Для каждой нежелательной реакции была определена категория частоты согласно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна — отёк тканей опухоли, боль в области локализации метастазов.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль, парестезии; частота неизвестна — тремор, инсульт.

Со стороны сердца

Частота неизвестна — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Нечасто —чувство жара; частота неизвестна — «приливы».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота; часто — рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — крапивница, сыпь; частота неизвестна — кожный зуд, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна — артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — утомляемость, астения; нечасто — гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, озноб, боль в спине; частота неизвестна — дискомфорт, боль, кожный зуд, сыпь и крапивница в местах внутримышечных инъекций.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна — снижение концентрации ТТГ.

Описание отдельных нежелательных реакции

Введение тиротропина альфа в дозе 0,9 мг пациентам с сохранной щитовидной железой или её частью в очень редких случаях сопровождалось развитием гипертиреоза или фибрилляции предсердий.

Реакции гиперчувствительности регистрировались нечасто (как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде). Эти реакции включали крапивницу, сыпь, кожный зуд, «приливы», а также клинические признаки и симптомы поражения дыхательной системы.

В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного (27 пациентов) введения препарата. Возможность появления антител, нейтрализующих эндогенный ТТГ, не может быть исключена.

Введение тиротропина альфа может вызывать увеличение объёма остаточной тиреоидной ткани или метастазов. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли. Например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения. На фоне применения тиротропина альфа регистрировались случаи отёка гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение глюкокортикостероидами.

В рамках международного пострегистрационного надзора зарегистрированы очень редкие случаи инсульта у лиц женского пола. Связь этих клинических случаев с применением тиротропина альфа не установлена.

Данные о превышении рекомендованных дозировок препарата были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трёх участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение тиротропина альфа в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов внутримышечное введение препарата в дозе 2,7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента внутримышечное введение препарата в дозе 3,6 мг обусловило тошноту, рвоту и «приливы». В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз тиротропина альфа по 0,9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда.

Ещё у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после введения тиротропина альфа внутривенным способом. Через 15 минут после однократного болюсного введения тиротропина альфа в дозе 0,3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

В случае передозировки тиротропина альфа рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных средств.

Специальные исследования взаимодействия тиротропина альфа с другими лекарственными средствами не проводились. В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между тиротропином альфа и тиреоидными гормонами — трийодтиронином (T₃) и тироксином (T₄).

Применение тиротропина альфа позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50 % выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтён при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Препарат не предназначен для внутривенного введения.

Применение тиротропина альфа в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением тиротропина альфа может давать ложноотрицательные результаты. При невозможности исключения метастатического процесса для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации сывороточного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18–40 % пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Применение тиротропина альфа у пациентов из категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия, требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Известно, что тиротропин альфа способен вызывать транзиторное, но значительное повышение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы применение препарата требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Данных о долгосрочном применении низких доз радиоактивного йода ещё не получено.

Влияние на рост и/или размеры опухоли

У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации тиреотропного гормона (ТТГ).

Применение тиротропина альфа, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях применение тиротропина альфа, сопровождающееся кратковременным повышением концентрации сывороточного ТТГ, не приводило к активации опухолевого роста.

Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения тиротропина альфа у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отёк или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов (в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи), что проявляется увеличением размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения). На фоне применения тиротропина альфа зарегистрированы случаи отёка гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующих трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение глюкокортикостероидами.

Исследования влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Применение тиротропина альфа требует соблюдения осторожности при управлении транспортными средствами и механизмами, так как возможно развитие таких нежелательных реакций как головокружение и головная боль, что может снижать способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  H01AB01

• Фармакологическая группа

  Гормоны гипоталамуса, гипофиза, гонадотропины и их антагонисты

• Код МКБ 10

  C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)