Тиксагевимаб + Цилгавимаб

Тиксагевимаб + Цилгавимаб (AZD7442) — комбинация человеческих моноклональных антител, тиксагевимаба (AZD8895) и цилгавимаба (AZD1061). Проявляет противовирусную активность в отношении различных вариантов SARS-CoV-2 (COVID-19), включая дельта.

Механизм действия

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgGlK, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения периода полувыведения и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка коронавируса-2 (SARS-CoV-2). Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации Kd 2,76 пМ, 13,0 пМ и 13,7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба блокируют связывание RBD с рецептором АПФ2 человека при концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 0,32 нМ (48 нг/мл), 0,53 нМ (80 нг/мл) и 0,43 нМ (65 нг/мл), соответственно.

Противовирусная активность

По результатам анализа нейтрализации вируса SARS-CoV-2 с использованием клеток Vero Е6 было выявлено, что тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WA1/2020) при полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) 60,7 пМ (9 нг/мл), 211,5 пМ (32 нг/мл) и 65,9 пМ (10 нг/мл), соответственно. Данные значения, полученные in vitro, коррелируют с полученной in vivo клинически эффективной концентрацией комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб в сыворотке крови — 2,2 мкг/мл.

Противовирусная резистентность

Был выполнен серийный пассаж в культуре клеток SARS-CoV-2 или рекомбинантного вируса везикулярного стоматита, кодирующего шиповидный белок SARS-CoV-2 (псевдовирус), в присутствии отдельно цилгавимаба и тиксагевимаба, а также в присутствии комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба. Устойчивые варианты вируса были определены в серии пассажей в присутствии цилгавимаба, но не тиксагевимаба или комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба.

В исследованиях нейтрализации с использованием рекомбинантного псевдовируса SARS-CoV-2, содержащего отдельные замены в шиповидном белке, обнаруженные в распространяющемся SARS-CoV-2, варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному тиксагевимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке F486S (>600 раз) и F486V (в 121-149 раз); варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному цилгавимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке R346I (>200 раз), К444Е (> 200 раз) и K444R (> 200 раз). Комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно Альфа (В.1.1.7), Бета (В.1.351), Гамма (Р.1), Дельта (В. 1.617.2), Дельта [+K417N] (AY.1/AY.2), Омикрон (ВА.2). Псевдотипированные вирусоподобные частицы с шиповидным белком и аутентичной сниженной чувствительностью к комбинации тиксагевимаба и цилгавимаба приведены в таблице 1. Продолжается сбор данных для получения дополнительной информации о том, как малое снижение активности, наблюдаемое по результатам анализов аутентичного вируса SARS- CoV-2 или псевдотипированных вирусоподобных частиц, может коррелировать с клиническими исходами.

¹ Диапазон сниженной активности in vitro в нескольких группах сопутствующих аминокислотных замен и/или в испытательных лабораториях с использованием анализов исследовательского класса; средняя кратность изменения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC50) моноклонального антитела, необходимой для снижения инфекции на 50 % по сравнению с эталонным штаммом дикого типа.

² Были проанализированы псевдовирусы, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 и отдельные характерные замены в шиповидном белке, за исключением L452Q, включая Альфа (+L455F, Е484К, F490S, Q493R и/или S494P) и Дельта (+K417N), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

³ Были проанализированы аутентичные вирусы SARS-CoV-2, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка, включая Альфа (+Е484К или S494P), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

н/о — не определено; RBD — рецептор-связывающий домен.

Неизвестно, как данные о чувствительности к нейтрализации псевдовируса или аутентичного вируса SARS-CoV-2 коррелируют с клиническим исходом.

В ходе клинического исследования PRO VENT были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 21 пациента, инфицированного COVID-19 (6 пациентов получали тиксагевимаб и цилгавимаб, 15 пациентов получали плацебо). При значении доли аллелей >25 % 14 пациентов были инфицированы вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая 8 пациентов со штаммом Альфа (В.1.1.7) (8 из группы плацебо), 1 пациента со штаммом Бета (В.1.351) (1 пациент, получавший тиксагевимаб и цилгавимаб), 3 пациентов со штаммом Дельта (В. 1.617.2) (3 из группы плацебо) и 2 пациента со штаммом Эпсилон (В. 1.429) (2 пациента, получавшие комбинацию тиксагевимаба и цилгавимаба). Кроме того, была обнаружена такая замена в RBD шиповидного белка с долей аллелей >3 %, как V503F, в группе применения тиксагевимаба и цилгавимаба.

Возможно, что варианты, резистентные к тиксагевимабу и цилгавимабу, в совокупности могут проявлять перекрёстную резистентность к другим моноклональным антителам, воздействующим на RBD вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб и цилгавимаб в комбинации сохраняли активность против псевдовирусов, несущих отдельные замены в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V и Q493K), выделенные в вариантах с устойчивостью к другим моноклональным антителам, направленных против RBD шиповидного белка вируса SARS-CoV-2.

В ходе клинического исследования TACKLE были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 834 пациентов (413 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 421 пациент, получавший плацебо). При значении доли аллелей >25 % наблюдали пропорциональное соответствие в группах пациентов, инфицированных вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая пациентов со штаммом Альфа (139 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 119 пациентов, получавших плацебо), Бета (только 1 пациент в группе плацебо), Гамма (37 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 46 пациентов, получавших плацебо), Дельта (33 пациентов, получавших тиксагевимаб ицилгавимаб и 33 пациентов, получавших плацебо), Лямбда (11 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 9 пациентов, получавших плацебо) и Мю (только 2 пациента в группе плацебо).

По результатам исследования PRO VENT после однократного внутримышечного (в/м) введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба средние геометрические титры (GMT) нейтрализующих антител через 7 (n=891), 28 (n=954), 57 (n=43) дней после введения был аналогичен GMT, наблюдавшемуся в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, и был в 16, 22, 17 раз выше соответственно, чем GMT, полученный по результатам анализа плазмы пациентов, выздоровевших от COVID-19 (GMT=30,8).

Иммуногенность

По результатам исследования PRO VENT после однократного введения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) на 183 день у 0,8 % пациентов (6 из 716) наблюдали появление антител к тиксагевимабу, у 1,1 % пациентов (7 из 644) к цилгавимабу и у 1,3 % (10 из 743) к комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб. Отсутствовали данные о взаимосвязи наличия антител к лекарственному препарату и эффективности и безопасности.

По результатам исследования TACKLE на 169 день после введения дозы комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб (300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба) у 5,2 % (14 из 271) пациентов, у которых оценивалось наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к тиксагевимабу, у 10,7 % (33 из 307) — к цилгавимабу и у 10,7 % (37 из 346) — к комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб.

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. Пропорциональность доз подтверждена результатами популяционного анализа значений фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и у пациентов, включённых в клиническое исследование TACKLE, после внутримышечного введения цилгавимаба и тиксагевимаба.

Всасывание

После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации, %) значение максимальной концентрации (C_max) составило 16,5 мкг/мл (35,6 %) для тиксагевимаба и 15,3 мкг/мл (38,5 %) для цилгавимаба при медиане T_max 14 дней. Согласно расчетам абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68,5 % для тиксагевимаба и 65,8 % для цилгавимаба.

После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 лёгкой и среднетяжёлой степени тяжести, принимавшим участие в исследовании TACKLE, среднее (коэффициент вариации, %) значение максимальной концентрации (C_max) тиксагевимаба составило 21,9 мкг/мл (61,7 %), а C_max цилгавимаба — 20,3 мкг/мл (63,6 %), которые были достигнуты при медиане T_max 15 дней.

Распределение

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный объём распределения тиксагевимаба составил 2,72 л, а цилгавимаба — 2,48 л. Периферический объём распределения тиксагевимаба составил 2,64 л, а цилгавимаба — 2,57 л.

Метаболизм

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путём катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Выведение

Клиренс тиксагевимаба составил 0,041 л/сут, клиренс цилгавимаба — 0,041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21 % и 29 %, соответственно. Расчётный средний конечный период полувыведения в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба.

В исследовании PRO VENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб в сыворотке крови на день 183 составила 8,3 мкг/мл (от 1,3 до 19,5 мкг/мл).

В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на день 29 составила 37,2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что минимальные концентрации в сыворотке крови через 9 месяцев после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 месяцев после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COVID-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19, включённых в исследование TACKLE, и пациентов, включённых в исследования профилактики COVID-19.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаба не выводятся в неизменённом виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокнетику тиксагевимаба и цилгавимаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (N=978) или умеренной (N=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие-либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (N=21) с тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным.

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путём протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста

Среди 2560 пациентов, включённых в объединённый анализ фармакокинетики 21 % (N=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4,2 % (N=107) — в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (>65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст

Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась.

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела >95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг внутримышечно было приблизительно на 37 % ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба.

Для предотвращения COVID-19 (до заражения) у лиц с ослабленным иммунитетом из-за состояния здоровья или приёма лекарств/лечения и которые могут не вызывать адекватный иммунный ответ на вакцинацию от COVID-19 или у лиц, которые не могут быть вакцинированы из-за серьёзных побочных реакций на вакцину и/или компонент(ы) COVID-19.

Применяется у лиц, которые в настоящее время не инфицированы вирусом SARS-CoV-2 и недавно не контактировали с инфицированными SARS-CoV-2.

• Гиперчувствительность к тиксагевимабу или цилгавимабу.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Тромбоцитопения;
• нарушения свёртываемости крови.

Применение при беременности

Данные о применении тиксагевимаба и цилгавимаба у беременных женщин ограничены. Доклинические исследования репродуктивной токсичности тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. В исследовании перекрёстной реактивности тиксагевимаба и цилгавимаба на тканях плода человека связывание обнаружено не было.

Известно, что антитела человеческого иммуноглобулина G1 (IgGl) проникают через плацентарный барьер, следовательно тиксагевимаб и цилгавимаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Не известно, даёт ли потенциальная передача тиксагевимаба и цилгавимаба пользу или создаёт риск для развивающегося плода.

Предполагаемый фоновый риск серьёзных врождённых дефектов и выкидыша для указанной популяции не известен. У всех беременностей есть фоновый риск врождённого порока, потери или других неблагоприятных исходов.

Комбинация Тиксагевимаб + Цилгавимаб противопоказана во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Грудное вскармливание

Не известно, экскретируются ли тиксагевимаб и цилгавимаб в грудное молоко и молоко животных. Отсутствуют данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на выработку молока. Известно, что материнские иммуноглобулины присутствуют в грудном молоке. Нельзя исключить риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание.

Комбинацию Тиксагевимаб + Цилгавимаб противопоказано применять при грудном вскармливании.

В случае применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на фертильность человека отсутствуют.

Данные о применении препарата у детей младше 18 лет отсутствуют.

Тиксагевимаб и цилгавимаб вводятся отдельными последовательными внутримышечными инъекциями в соотвествие с интсрукцией применяемой лекарственной формы.

Краткая характеристика профиля безопасности

В общей сложности в рамках исследований III фазы по изучению профилактического действия 4 210 взрослых пациентов получили 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба внутримышечно. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>1 %) являлись реакции в месте введения (1,3 %) и гиперчувствительность (1,0 %).

В исследовании фазы III по изучению применения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб для лечения СОVID-19 участвовали 452 негоспитализированных взрослых пациента с COVID-19 лёгкой или среднетяжёлой степени, которым вводили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба внутримышечно. Общий профиль безопасности у пациентов, которые получили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба для лечения COVID-19 лёгкой или среднетяжёлой степени, был в целом сопоставим с общим профилем безопасности пациентов, получивших препарат 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19. Наиболее частой нежелательной реакцией (> 1%) была реакция в месте введения (2,4 %).

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и представлены в таблице 3. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты — в порядке убывания серьёзности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

¹ Частота приведена на основании объединенных данных клинических исследований по применению дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

² Частота возникновения нежелательных реакций для дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба на основании данных клинического исследования TACKLE: гиперчувствительность — нечасто; реакция в месте введения — отсутствуют данные; реакция в месте инъекции — часто.

³ Нежелательные реакции, регистрируемые как реакция, связанная с введением, включали головную боль, озноб и покраснение, дискомфорт или болезненные ощущения в области инъекции.

Повторное введение

В открытом дополнительном исследовании 305 пациентам, которым ввели первую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в исследовании PROVENT, ввели вторую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба через 10–14 месяцев после введения первой дозы. Средний период последующего наблюдения после введения второй дозы составил 17 дней. Общий профиль безопасности у пациентов, которым ввели вторую дозу комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб, был сопоставим с таковым после введения первой дозы.

Специфическое лечение передозировки комбинацией Тиксагевимаб + Цилгавимаб отсутствует. В случае передозировки оказывают общую медицинскую помощь, которая включает мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдения за общим состоянием пациента.

В клинических исследованиях при в/м введении дозы по 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба и в/в введении дозы по 1500 мг тиксагевимаба и 1500 мг цилгавимаба не наблюдалось дозолимитирующее токсическое действие.

Исследования взаимодействия комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб с другими лекарственными препаратами не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся почками и не метаболизируются ферментами печени; поэтому взаимодействие с сопутствующими лекарственными препаратами, которые выводятся с мочой или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

На основании данных популяционного фармакокинетического моделирования вакцинация после применения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб не оказала клинически значимого влияния на выведение комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб.

Применение комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

При применении других моноклональных антител IgGl серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались редко. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

Клинически значимые нарушения гемостаза

Как и любые препараты, вводимые путём внутримышечных инъекций, комбинацию Тиксагевимаб + Цилгавимаб следует с осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свёртываемости крови.

Сердечно-сосудистые, тромбоэмболические осложнения

В клиническом исследовании PROVENT у пациентов в группе, получивших комбинацию Тиксагевимаб + Цилгавимаб, более часто отмечались серьёзные сердечно-сосудистые нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (0,7 % в сравнении с 0,3 %), в частности, коронарные события (например, инфаркт миокарда). Меньшее различие наблюдалось в отношении серьёзных тромбоэмболических явлений (0,5 % в сравнении с 0,2 %). У большинства пациентов имелись сердечно-сосудистые факторы риска и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могли бы объяснить развитие данных явлений. Причинно- следственная связь между применением комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб и данными явлениями не установлена.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Противовирусная резистентность

Клинические исследования комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб проводились, когда преобладали штаммы Альфа, Бета, Гамма и Дельта вируса SARS-CoV-2. Эффективность тиксагевимаба и цилгавимаба в отношении некоторых циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью in vitro не установлена (см. «Фармакодинамика»),

Исходя из клинических данных в исследовании PRO VENT, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) составляет не менее 6 месяцев. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма Омикрон ВА.1, В А. 1.1 (BA.1+R346K), ВАД и ВА.5 продолжительность защитного действия комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб против этих субвариантов в настоящее время не известна.

Инфекция после доконтактной профилактики или отсутствие эффективности лечения в связи с противовирусной резистентностью

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в том числе тиксагевимабу и цилгавимабу. Сведения о нейтрализующей активности комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro представлены в разделе «Фармакодинамика» (таблица 1).

Пациенты, которым назначена комбинация Тиксагевимаб + Цилгавимаб для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции несмотря на введение препарата. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжёлыми симптомами являются затруднённое дыхание или одышка, потеря речи или способности передвигаться, или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб для лечения COVID-19 следует принимать с учётом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в том числе о их географическом распространении.

Вакцинация против новой коронавирусной инфекции COV1D-19

Доконтактная профилактика комбинацией Тиксагевимаб + Цилгавимаб не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжёлым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, должна быть проведена вакцинация против COVID-19. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, комбинацию Тиксагевимаб + Цилгавимаб следует применять не менее чем через две недели после вакцинации.

Патологические состояния или терапия, которые могут привести к умеренному или тяжёлому снижению иммунитета либо недостаточной иммунной реакции на вакцинацию против COVID-19, включают, но не ограничиваются перечисленным:

• активная терапия по поводу солидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей;
• пересадка трансплантата солидного органа и применение иммуносупрессивной терапии;
• иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии);
• умеренный или тяжёлый первичный иммунодефицит (например, синдром ДиДжорджи, синдром Вискотта-Олдрича);
• прогрессирующая или нелеченая ВИЧ-инфекция (люди с ВИЧ и количеством клеток CD4 < 200/ммЗ, СПИД в анамнезе без восстановления иммунитета или клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ);
• активная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (т.е. >20 мг преднизолона или аналогичного препарата в сутки в течение >2 недель), алкилирующими препаратами, антиметаболитами, трансплантат-связанными иммуносупрессивными препаратами, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицированными как тяжёлые иммуносупрессивные препараты, блокаторами фактора некроза опухоли (TNF) и иными биологическими препаратами, которые являются иммуносупрессивными или иммуномодулирующими (например, анти-B-клеточные препараты).

Критерии риска прогрессирования заболевания до тяжёлой формы

Группы риска прогрессирования COVID-19 до тяжёлой формы составляют пациенты, соответствующие любому из указанных критериев:

• возраст 65 лет и старше;

• возраст младше 65 лет и хотя бы одно из сопутствующих заболеваний/состояний:

  ◦ онкологическое заболевание;

  ◦ хроническое заболевание лёгких или среднетяжелая или тяжёлая форма бронхиальной астмы;

  ◦ ожирение (индекс массы тела >30);

  ◦ артериальная гипертензия;

  ◦ сердечно-сосудистые заболевания (в том числе инсульт в анамнезе);

  ◦ сахарный диабет;

  ◦ хроническое заболевание почек;

  ◦ хроническое заболевание печени;

  ◦ иммуносупрессия, связанная с трансплатацией солдиного органа или костного мозга, иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией, применением глюкокортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов;

  ◦ серповидно-клеточная анемия;

  ◦ пациент был или является курильщиком.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб у беременных женщин. Противопоказано применение комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб у беременных женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Противопоказано применение комбинации Тиксагевимаб + Цилгавимаб во время грудного вскармливания.

Комбинация Тиксагевимаб + Цилгавимаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  J06BD03

• Коды МКБ 10

  U07.2 КОВИД-19 (COVID-19), вирус не идентифицирован

  Z29.1 Профилактическая иммунизация

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)