Тизанидин

Тизанидин — миорелаксант центрального действия. Стимулирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы спинного мозга, подавляя высвобождение медиаторных аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA рецепторы), что приводит к угнетению полисинаптической передачи возбуждения в спинном мозге, осуществляющей регуляцию тонуса скелетной мускулатуры. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается.

Снижает ригидность мышц при пассивных движениях, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объём активных движений; уменьшает клонические судороги и спазмы, а также увеличивает силу сокращений произвольного характера скелетных мышц.

Абсорбция

При приёме внутрь тизанидин всасывается быстро и почти полностью. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет около 1 часа после его приёма. По причине выраженного метаболизма среднее значение биодоступности составляет около 34 %.

Максимальная концентрация в плазме (C_max) тизанидина составляет 12,3 и 15,6 нг/мл после его однократного и многократного приёма в дозе 4 мг соответственно.

Распределение

Среднее значение объёма распределения (V_d) — 2,6 л/кг. Связь с белками плазмы составляет 30 %. В диапазоне доз от 4 до 20 мг фармакокинетика имеет линейный характер. Учитывая низкую межиндивидуальную вариабельность фармакокинетических параметров (в частности, C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)), при приёме тизанидина внутрь можно надёжно прогнозировать значения его концентрации в плазме крови.

Биотрансформация

Тизанидин метаболизируется быстро и в значительной степени в печени (около 95 %) с образованием неактивных метаболитов. In vitro было показано, что тизанидин в основном метаболизируется изоферментом CYP1А2.

Элиминация

Среднее значение периода полувыведения (T_½) тизанидина из системы кровотока составляет 2–4 часа. Тизанидин выводится преимущественно почками (приблизительно 70 % дозы) в виде метаболитов, на долю неизменённого вещества приходится около 4,5 %.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин) средняя C_max тизанидина в плазме в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а его конечный T_½ достигает 14 часов, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).

Нарушение функции печени

Специфических исследований у данной категории больных проведено не было. Так как тизанидин интенсивно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2, нарушение функции печени может приводить к повышению системного воздействия тизанидина.

Пациенты старше 65 лет

Данные по фармакокинетике тизанидина у данной группы больных ограничены.

Пол и расовая принадлежность

Пол не влияет на фармакокинетические параметры тизанидина.

Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.

Влияние приёма пищи

Приём пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (хотя значение C_max возрастает на ⅓, считается, что это не является клинически значимым; существенного влияния на всасывание (AUC) не отмечается).

Болезненные спазмы мышц при заболеваниях позвоночника (включая остеохондроз, спондилез, сирингомиелию, гемиплегию, шейный и поясничный синдромы), после хирургических операций по поводу грыжи межпозвоночного диска или остеоартрита бедра, спастичность и боли, обусловленные неврологическими заболеваниями: рассеянный склероз, хроническая миелопатия, дегенеративные заболевания спинного мозга, нарушения мозгового кровообращения, инсульт, черепно-мозговые травмы, церебральный паралич, судороги центрального происхождения.

Повышенная чувствительность к тизанидину; тяжёлые нарушения функции печени; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP1A2 (флувоксамин и ципрофлоксацин), α₂-адреномиметиками; беременность; период грудного вскармливания; дети до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении тизанидина у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени, с артериальной гипотензией, брадикардией, синдромом врождённого удлинения интервала QT, в возрасте старше 65 лет. Необходимо регулярно контролировать лабораторные показатели функционального состояния сердца и осуществлять мониторинг показателей ЭКГ.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью и/или у пациентов пожилого возраста

Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее или равен 25 мл/мин) необходима коррекция режима дозирования. Опыт применения тизанидина у пациентов пожилого возраста ограничен. На основании фармакокинетических данных можно предположить, что в некоторых случаях почечный клиренс у этих больных может быть значительно снижен. Следует соблюдать осторожность при применении тизанидина у больных с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов.

Также необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме тизанидина с пероральными контрацептивными препаратами, антиаритмическими препаратами, циметидином, норфлоксацином, рофекоксибом, тиклопидином, дигоксином, β-адреноблокаторами, седативными препаратами, этанолом, диуретиками и гипотензивными препаратами (см. раздел «Взаимодействие»).

Применение при беременности

Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, его не следует применять в период беременности.

Применение в период грудного вскармливания

На время лечения тизанидином следует прекратить грудное вскармливание, так как нет данных о проникновении препарата в грудное молоко.

Внутрь.

Для снятия болевого мышечного спазма назначают взрослым по 2–4 мг (0,002–0,004 г) 3 раза в день (независимо от времени приёма пищи). Если эффект недостаточен, принимают дополнительно 2–4 мг на ночь. При спастичности, обусловленной неврологическими нарушениями, назначают в индивидуально подобранных дозах, начиная с суточной дозы 6 мг (в 3 приёма); постепенно повышают суточную дозу (с перерывами 4–7 дней) на 2–4 мг. Оптимальная суточная доза составляет обычно 12–14 мг (в 3–4 приёма). Суточная доза не должна превышать 36 мг.

Частота побочных эффектов, приведённых ниже, определялась соответственно классификации ВОЗ: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 %); нечасто (≥0,1 %, <1 %); редко (≥0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

Со стороны нервной системы

Очень часто — сонливость, головокружение.

Со стороны психики

Часто — бессонница, галлюцинации, нарушения сна.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение артериального давления (в отдельных случаях выраженное, вплоть до коллапса и потери сознания); нечасто — брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; часто — тошнота.

Лабораторные показатели

Часто — повышение активности микросомальных ферментов печени.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — мышечная слабость.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергические реакции (например сыпь).

Общие расстройства

Очень часто — повышенная утомляемость, синдром отмены.

При резкой отмене тизанидина после продолжительного лечения и/или приёма высоких доз (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными средствами) отмечалось развитие тахикардии и повышение артериального давления, способного в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, поэтому дозу тизанидина следует снижать постепенно до полной отмены этого препарата.

Отдельные сообщения о нежелательных явлениях по данным применения в клинической практике

На фоне терапии тизанидином в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления без указаний на причинно-следственную связь с применением этого препарата (частота нежелательных явлений не установлена).

Со стороны психики

Частота неизвестна — галлюцинации, тревожные расстройства, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Частота неизвестна — вертиго.

Со стороны органа зрения

Частота неизвестна — затуманивание зрения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна — острый гепатит, печёночная недостаточность.

Общие расстройства

Частота неизвестна — астения, синдром отмены.

К настоящему времени известны случаи передозировки тизанидина, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях восстановление проходило без особенностей.

Симптомы

Тошнота, рвота, выраженное снижение артериального давления, удлинение интервала QTc, головокружение, сонливость, миоз, тревожность, нарушение дыхания, кома.

Лечение

Для выведения тизанидина из организма рекомендуется промывание желудка, многократное назначение активированного угля, приём большого количества жидкости. Проведение форсированного диуреза, возможно, также ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.

При одновременном применении тизанидина и ингибиторов изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме может приводить к симптомам передозировки этого препарата, в том числе удлинению интервала QTc.

Сочетанное применение индукторов изофермента CYP1A2 может приводить к снижению уровня тизанидина в плазме. Сниженный уровень тизанидина в плазме может приводить к снижению его терапевтического эффекта.

Противопоказанные комбинации тизанидина

Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, которые являются ингибиторами изофермента CYP1A2, противопоказано.

При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина соответственно. Результатом сочетанного применения может оказаться клинически значимое и продолжительное снижение артериального давления, сопровождающееся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания).

Нерекомендуемые комбинации тизанидина

Не рекомендуется назначать тизанидин совместно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 — антиаритмическими средствами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении тизанидина с препаратами, удлиняющими интервал QT (например цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Гипотензивные средства

Одновременное применение тизанидина с гипотензивными средствами, включая мочегонные, иногда может вызывать выраженное снижение артериального давления (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания) и брадикардию.

При резкой отмене тизанидина после применения вместе с гипотензивными средствами отмечалось развитие тахикардии и повышение артериального давления, в отдельных случаях способное привести к острому нарушению мозгового кровообращения.

Рифампицин

Одновременный приём тизанидина и рифампицина приводит к 50 % снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие тизанидина может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых больных. Следует избегать длительного совместного применения рифампицина и тизанидина, при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).

Курение

Системная биодоступность тизанидина у курящих мужчин (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30 %. Длительная терапия тизанидином у курящих мужчин может требовать более высоких доз, чем средние терапевтические.

Этанол

Во время терапии тизанидином следует избегать приёма этанола, так как он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например снижение артериального давления и заторможенность). Тизанидин может усиливать подавляющее действие этанола на центральную нервную систему.

Другие лекарственные средства

Седативные, снотворные препараты (бензодиазепины, баклофен) и другие лекарственные средства, такие как антигистаминные, могут также усиливать седативный эффект тизанидина.

Следует избегать приёма тизанидина с другими α₂-адреномиметиками (например клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.

Пища

См. раздел «Фармакокинетика».

Гипотензия может возникать на фоне применения тизанидина, а также как результат взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или антигипертензивными средствами. Выраженное снижение артериального давления может приводить к потере сознания и коллапсу.

Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим, рекомендуется контролировать функциональные печёночные пробы 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у тех пациентов, которым назначается тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, — такие как необъяснимая тошнота, анорексия, усталость. В случае, когда уровни AЛT и ACT в сыворотке устойчиво превышают ВГН в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Во время лечения следует воздерживаться от употребления этанола.

Пациенты старше 65 лет

Опыт применения тизанидина у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности.

Почечная недостаточность

Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 2 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы проводят постепенно, медленно, с учётом переносимости и эффективности. Если необходимо получить более выраженный эффект, рекомендуется сначала увеличить дозу, назначаемую 1 раз в сутки, затем увеличивают кратность назначения.

Нарушение функции печени

Применение тизанидина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени противопоказано.

Прерывание лечения

При прекращении терапии тизанидином, с целью уменьшения риска развития рикошетного повышения артериального давления и тахикардии, следует медленно снижать дозу до полной отмены ЛС, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы тизанидина в течение длительного времени.

В связи с профилем побочных реакций, рекомендуется воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например, вождения транспортных средств или работы с машинами и механизмами.

• АТХ

  M03BX02

• Фармакологические группы

  Альфа-адреномиметики

  Препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу

• Коды МКБ 10

  G24.8 Прочие дистонии

  G35 Рассеянный склероз

  G54.1 Поражения пояснично-крестцового сплетения

  G54.2 Поражения шейных корешков, не классифицированные в других рубриках

  G80 Детский церебральный паралич

  G81 Гемиплегия

  G81.1 Спастическая гемиплегия

  G82.1 Спастическая параплегия

  G95.0 Сирингомиелия и сирингобульбия

  G95.9 Миелопатия спинного мозга

  G99.2 Миелопатия при болезнях, классифицированных в других рубриках

  I64 Инсульт, не уточнённый как кровоизлияние или инфаркт

  I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточнённая

  M13.9 Артрит неуточнённый

  M42 Остеохондроз позвоночника

  M47 Спондилёз

  M51.9 Поражение межпозвоночного диска неуточнённое

  M53.0 Шейно-черепной синдром

  M53.1 Шейно-плечевой синдром

  R25.2 Судорога и спазм

  R52.2 Другая постоянная боль

  R52.9 Боль неуточнённая

  S06 Внутричерепная травма

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)