Толперизон

Фармакологическое действие

Толмеризон является миорелаксантом центрального действия. Механизм действияполностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентрации в стволе головною мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона. Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину, он обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембрапостабилизмрующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами α-адренергических антагонистов и антимускариновым действием.

Фармакокинетика

Посте приёма внутрь толперизон хорошо всасывается в тонкой кишке. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается через 30–60 минут после приёма. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20 %. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100 % и увеличивает максимальную плазменную концентрацию примерно на 45 % по сравнению с приёмом препарата натощак, задерживая время достижения максимальной концентрации (TC_max) примерно на 30 минут. Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и ночках. Соединение практически полностью (более 99 %) выводится почками в форме метаболитов. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна. Период полувыведения (T_½) после приёма внутрь — около 2,5 часа.

Показания

Спинномозговые и церебральные параличи (гипертонус, спазм мышечный, спинальный автоматизм; контрактура конечностей).

Заболевания, сопровождающиеся дистонией, ригидностью, спазмом мышц; облитерирующие заболевания артерий: облитерирующий атеросклероз сосудов конечностей, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), синдром Рейно.

Последствия расстройств сосудистой иннервации (акроцианоз, перемежающаяся ангионевротическая дисбазия).

Экстрапирамидные расстройства (постэнцефалитный и атеросклеротический паркинсонизм).

Посттромботические расстройства лимфообращения и венозного кровообращения, трофическая язва голени, детский спастический паралич (болезнь Литтла), эпилепсия, энцефалопатия сосудистого генеза; гипертонус в сочетании с нарушением мышечного тонуса другого типа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к толперизону; миастения gravis; беременность; период лактации; детский и подростковый возраст до 18 лет; непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенное действие толперизона. Ввиду отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, то его применение в период кормления грудью противопоказано.

Способ применения и дозы

При приёме внутрь начальная доза составляет 50 мг 2–3 раза в сутки; дозу постепенно увеличивают до 150 мг 2–3 раза/сут.

Внутримышечно — по 100 мг 2 раза в сутки; внутривенно — 100 мг/сут однократно.

Побочные действия

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12 000 пациентов. Согласно этим данным, наиболее часто описаны нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие, неврологические и желудочно-кишечные расстройства.

В пострегистрационный период количество полученных сообщений о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с применением толперизона, составляло около 50–60 % от всех полученных сообщений. В большинстве случаев это были несерьёзные побочные реакции. Об угрожающих жизни аллергических реакциях сообщалось очень редко.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ, характеризуется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи, частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко — анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы

Редко — реакции гиперчувствительности¹, анафилактические реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — анорексия; очень редко — полидипсия.

Со стороны психики

Нечасто — нарушение сна, бессонница; редко — слабость, депрессия; очень редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, головокружение, сонливость; редко — синдром дефицита внимания, тремор, эпилепсия, парестезия, судороги, недомогание, летаргия.

Со стороны органа зрения

Редко — снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха

Редко — шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — артериальная гипотензия; редко — стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу; очень редко — брадикардия.

Со стороны дыхательной системы

Редко — одышка, носовое кровотечение, тахипноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, сухость во рту, тошнота; редко — боли в эпигастрии, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — печёночная недостаточность средней степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко — аллергический дерматит, гипергидроз, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — боль в мышцах, мышечная слабость, боль в конечностях; редко — дискомфорт в конечностях; очень редко — остеопения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — энурез, протеинурия.

Общие расстройства

Нечасто — астения, чувство усталости, недомогание; редко — ощущение опьянения, ощущение тепла, раздражительность, жажда; очень редко — дискомфорт в грудной клетке.

Лабораторные показатели

Редко — гипербилирубинемия, нарушение функции печени, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко — гиперкреатининемия.

¹ В рамках пострегистрационного мониторинга сообщалось об ангионевротическом отёке, включая отёк лица и губ (частота неизвестна).

Передозировка

Данные о передозировке толперизона немногочисленны. При исследовании острой пероральной токсичности в экспериментах на животных большие дозы вызывали атаксию, тонические и клонические судороги, одышку и паралич дыхания.

Симптомы

Угнетение дыхания и сердечной деятельности, снижение артериального давления.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия. Толперизон не имеет специфического антидота.

Взаимодействие

Исследования фармакокинетического лекарственного взаимодействия с маркерным субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном показали, что одновременное применение толперизона может повысить содержание в крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (тиоридазин, толтеродин, венлафаксин, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин).

В лабораторных экспериментах на микросомах печени человека и гепатоцитах человека значительного ингибирования или индукции других изоферментов CYP (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1А2, CYP3A4) не обнаружено.

В связи с разнообразием метаболических путей толперизона повышение экспозиции толперизона при одновременном применении субстратов изофермента CYP2D6 и (или) других препаратов не ожидается.

Биодоступность толперизона снижается при приёме натощак.

Несмотря на то что толперизон является препаратом центрального действия, седативный эффект его очень слабый, поэтому может применяться в комбинации с седативными, снотворными средствами и препаратами, содержащими алкоголь. Не влияет на действие алкоголя на центральную нервную систему. При одновременном применении с другими миорелаксантами центрального действия дозу толперизона следует уменьшать.

Эффект толперизона усиливают средства для общей анестезии, периферические миорелаксанты, психотропные средства, клонидин.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому при одновременном применении следует рассматривать уменьшение дозы нифлумовой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов.

Особые указания

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются реакции гиперчувствительности. Аллергические реакции проявляются от лёгких кожных до тяжёлых системных, включая анафилактический шок. Симптомы аллергической реакции: покраснение, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отёк (отёк Квинке), тахикардия, артериальная гипотензия и одышка.

Пациенты женского пола с реакциями гиперчувствительности к другим препаратам или аллергическими реакциями в анамнезе подвержены более высокому риску.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрёстных реакций.

Пациентам следует быть внимательными в отношении любых симптомов гиперчувствительности. Если возникли симптомы, следует немедленно прекратить приём толперизона и немедленно обратиться к врачу.

Не следует повторно назначать толперизон после эпизода гиперчувствительности к лекарственному препарату, его содержащему.

Почечная недостаточность

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. При тяжёлом поражении почек назначение толперизона не рекомендуется.

Печёночная недостаточность

Опыт применения толперизона у пациентов с печёночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. При тяжёлом поражении печени назначение толперизона не рекомендуется.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Толперизон не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Пациенты, у которых наблюдалось головокружение, сонливость, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения или мышечная слабость во время приёма толперизона, должны обратиться к врачу.