Толтеродин

Антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение. Вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивает количество остаточной мочи и уменьшает давление детрузора. Время достижения терапевтического эффекта — 4 недели. Толтеродин и его активный метаболит 5-гидроксиметил высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, обладает селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желёз).

Абсорбция — быстрая (всасывание таблеток быстрее, чем капсул пролонгированного действия), высокая (77 %). Максимальная плазменная концентрация (C_max) повышается пропорционально дозе в интервале от 1 до 4 мг, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) для таблеток — 1–2 часа, для капсул пролонгированного действия — 2–6 часов. TC_ss) при приёме таблеток — 2 дня, капсул — 4 дня. Метаболизируется полиморфным ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновй кислоты. Биодоступность у лиц со сниженным метаболизмом (лишённых CYP2D6) — 65 %, у лиц с повышенным метаболизмом — 17 %. Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя его концентрация повышается при приёме во время еды. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36 % соответственно. Объём распределения (V_d) толтеродина — 113 л. Системный клиренс у лиц с повышенным метаболизмом — 30 л/ч; при приёме таблеток период полувыведения (T_½) — 2–3 часа, T_½ 5-гидроксиметильного метаболита — 3–4 часа, при приёме капсул T_½ как толтеродина, так и его 5-гидроксиметильного метаболита — около 6 часов. У лиц с пониженным метаболизмом (недостаточность CYP2D6) подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Снижение клиренса и удлинение T_½ до 10 часов исходного соединения у лиц с пониженным метаболизмом, ведёт к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз), на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Вследствие этого при одинаковой дозе AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») несвязанного толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP2D6. AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных циррозом печени и хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации инсулина — менее 30 мл/мин). Выводится почками — 77 % (51 % в виде 5-карбоновой кислоты, 29 % — N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты), через кишечник — 17 %, при этом менее 1 % — в неизменённом виде и около 4 % в виде активного метаболита.

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.

Гиперчувствительность, задержка мочеиспускания, неподдающаяся лечению миастения, закрытоугольная глаукома, тяжёлый язвенный колит, мегаколон.

Значительная обструкция путей оттока мочи с риском задержки мочеиспускания, обструктивное поражение желудочно-кишечного тракта (например стеноз привратника), почечная или печёночная недостаточность, нейропатия, невправимая грыжа, детский возраст (безопасность и эффективность у детей не определены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения толтеродина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности или нарушения фертильности.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение толтеродина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения толтеродина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли толтеродин в материнское молоко. Экспериментальные исследования показали выведение толтеродина в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Внутрь в дозе 4 мг/сут. При необходимости, в том числе при почечной и/или печёночной недостаточности, сопутствующей терапии кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 суточную дозу снижают до 2 мг.

Со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, отёк Квинке (очень редко).

Со стороны нервной системы

Нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.

Со стороны органов зрения

Сухость глаз, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота, редко — гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожных покровов

Сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы

Задержка мочеиспускания.

Прочие

Повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отёки, бронхит, увеличение массы тела.

Симптомы

Парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы на мочеиспускание, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности — искусственная вентиляция лёгких, при тахикардии — β-адреноблокаторы, при задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря, при мидриазе — пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в тёмное помещение.

Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.

Агонисты мускариновых холинергичесхих рецепторов снижают эффективность толтеродина.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие и повышают риск развития побочных эффектов. Препарат ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд). Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами). Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.

Отсутствует взаимодействие с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел). Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, 2C19, ЗA4, 1A2, вследствие этого не предполагается повышение уровня препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами, в плазме крови, при совместном приёме с толтеродином.

Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надёжной контрацепции.

В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.

Необходима консультация стоматолога в случае, если сухость в полости рта сохраняется более двух недель.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения (может вызывать нарушения аккомодации и снижение скорости психомоторных реакций).

• АТХ

  G04BD07

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Код МКБ 10

  N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, неклассифицированный в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)