Топирамат

Топирамат — противоэпилептическое средство, относится к классу сульфат-замещённых моносахаридов.

Уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в том числе GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.

Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет 81 % и не зависит от приёма пищи. Связь с белками плазмы — 13–17 %. Средний объём распределения (V_d) для однократных доз до 1 200 мг составляет 0,55–0,8 л/кг и зависит от пола пациентов (у женщин в 2 раза меньше, чем у мужчин). Максимальная плазменная концентрация (C_max) (после многократного перорального приёма по 100 мг 2 раза в сутки) составляет 6,76 мкг/мл. Время достижения C_max после приёма дозы 400 мг — 2 часа. У больных с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме достигается в течение 4–8 дней (на фоне выраженных нарушений функции почек через 10–15 дней). Фармакокинетика носит линейный характер (концентрация в плазме пропорциональна дозе) в диапазоне доз 200–800 мг/сут. Биотрансформируется с образованием 6 неактивных метаболитов. Выводится в основном почками (70 % — в неизменённом виде). Период полувыведения (T_½) — 21 час. Плазменный клиренс — 20–30 мл/мин. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) плазменный и почечный клиренс понижаются; при нарушении функции печени уменьшается плазменный клиренс.

Эпилепсия: в качестве средства монотерапии для начального лечения у пациентов старше 2 лет — парциальные или первичные генерализованные тонико-клонические припадки; в составе комплексной терапии у пациентов старше 2 лет — парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень: профилактика приступов мигрени у взрослых.

Гиперчувствительность, беременность, лактация (грудное вскармливание)

Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей до 3 лет не определены), почечная и печёночная недостаточность, нефроуролитиаз.

Применение при беременности

Исследования на животных выявили признаки тератогенности, эмбриотоксичности и материнской токсичности. Проникает через плацентарный барьер крыс.

Согласно данным реестра беременностей Великобритании и реестра беременности «Противоэпилептические препараты Северной Америки» у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии в I триместре, повышен риск развития врождённых пороков развития (например, дефекты лицевого черепа, такие как расщелина верхней губы или неба, гипоспадия и аномалия развития различных систем организма). Согласно тому же реестру, при применении во время беременности топирамата в качестве монотерапии частота тяжёлых врождённых пороков развития была в 3 раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Кроме того, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела (<2 500 г).

Кроме того, данные учёта беременностей и результаты других исследований свидетельствует о том. что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противосудорожными средствами выше, чем при монотерапии.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надёжные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Применение в период грудного вскармливания

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность приникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. Ввиду того, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить принимать топирамат, либо прекратить грудное вскармливание, при этом следует принимать во внимание важность препарата для матери.

Фертильность

Исследования на животных не показали снижения фертильности после применения топирамата.

Влияние на фертильность человека не установлено.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента, функции почек и эффективности проводимой терапии.

Со стороны нервной системы

Парестезии, сонливость, головокружение, нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, психомоторные нарушения, судороги, неправильная координация, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, расстройство артикуляции, интенционное дрожание (динамическое), седативный эффект, угнетение сознания, судороги по типу больших судорожных припадков, дефект поля зрения, сложные парциальные припадки, расстройство речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, афазия, повторяющиеся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, плохое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая невропатия, предобморочные состояния, дистония, апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на стимулы, затруднения при обучении.

Нарушения психики

Депрессия, замедленное мышление, когнитивные расстройства, бессонница, выраженные нарушения речи, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессия, лабильность настроения, тревожное возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, неадекватное поведение, суицидальные идеи или попытки, слуховые и зрительные галлюцинации, психотическое расстройство, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушения сна, аффективная лабильность, снижение либидо, беспокойство, плаксивость, дисфемия, эйфория, параноидальные состояния, персеверация мышления, паническая атака, слезливость, нарушение навыков чтения, уплощение эмоций, расстройство засыпания, патологическое мышление, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, патологически повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, паническая реакция, мания, паническое расстройство, чувство отчаяния, гипоманиакальное состояние.

Со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, диплопия, нарушение зрения, уменьшение остроты зрения, скотома, миопия, патологические ощущения в глазах, сухость глаз, фотофобия, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия, односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение зрительного восприятия глубины, мерцательная скотома, отёк век, ночная слепота, амблиопия, закрытоугольная глаукома, макулопатия, глазодвигательные нарушения.

Со стороны системы кроветворения

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия, нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность, аллергический отёк, отёк конъюнктивы.

Со стороны обмена веществ

анорексия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия, ацидоз гиперхлоремический.

Со стороны органа слуха и равновесия

Вертиго, звон в ушах, боль в ухе, глухота, односторонняя глухота, нейросенсорная глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия, синусовая брадикардия, учащённое сердцебиение, ортостатическая гипотензия, приливы крови, гиперемия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы

Назофарингит, диспноэ, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах, дисфония.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в верхней части живота, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, оральная парестезия, гастрит, неприятные ощущения в животе, панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в нижней части живота, оральная гипестезия, кровоточивость дёсен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной области, болезненность по всему животу, гиперсекреция слюнных желёз, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния, гепатит, печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулёзная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отёк лица, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, неприятный запах кожи, периорбитальный отёк, крапивница локализованная, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, мышечные боли в груди, отёчность суставов, скованность мышц, боль в боку, мышечное утомление, дискомфорт в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы

Нефролитиаз, поллакиурия, дизурия, мочевые конкременты, недержание мочи при напряжении, гематурия, неотложный болезненный позыв к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек, конкременты мочеточника, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны репродуктивной системы

Эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие реакции

Усталость, пирексия, астения, раздражительность, нарушение походки, необычные ощущения, недомогание, гипертермия, жажда, гриппоподобное состояние, инерционность, похолодание конечностей, чувство опьянения, ощущение тревоги, отёк лица, кальциноз.

Со стороны лабораторных показателей

Уменьшение массы тела, увеличение массы тела, кристаллурия, аномальный тест тандем-походка, лейкопения, повышение активности печёночных ферментов, гипокалиемия, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Симптомы

Судороги, сонливость, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжёлыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжёлый метаболический ацидоз.

Лечение

Специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследования in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует тонирамат. Гемодиализ — наиболее аффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объёма потребляемой жидкости.

При одновременном применении с топираматом фенитоин и карбамазепин снижают его концентрацию в плазме крови. Это связано с индукцией под влиянием фенитоина и карбамазепина ферментов, при участии которых осуществляется метаболизм топирамата. В отдельных случаях при применении топирамата наблюдалось повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении однократной дозы топирамата и дигоксина возможно уменьшение AUC дигоксина.

При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, топирамат не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс этинилэстрадиола значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приёме топирамата с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.

У пациентов, принимающих метформин, пиоглитазон, глибенкламид при одновременном применении или отмене топирамата возможны колебания уровня глюкозы в плазме. При данных комбинациях следует контролировать уровень глюкозы в плазме.

При одновременном применении топирамата с препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

С осторожностью следует применять при почечной и печёночной недостаточности, нефроуролитиазе (в том числе в личном и семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе требуется коррекция режима дозирования топирамата.

Отменять топирамат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты судорожных припадков. В клинических исследованиях у взрослых при лечении эпилепсии дозы уменьшали на 50–100 мг с интервалом 1 неделю и на 25–50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется контролировать состояние пациента.

Для уменьшения риска развития нефролитиаза в период лечения следует увеличить объём потребляемой жидкости.

На фоне применения топирамата возможны уменьшение потоотделения и гипертермия, особенно у детей младшего возраста, в условиях повышенной температуры окружающей среды. Достаточное восполнение потери жидкости до и во время такой деятельности, как физические упражнения или пребывание в условиях высоких температур, может сократить риск обусловленных перегреванием осложнений.

В период лечения необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальной идеализации и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной идеализации или суицидального поведения.

При возникновении нарушений со стороны органа зрения, в том числе синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, следует отменить топирамат, как только лечащий врач сочтёт это возможным. При необходимости, следует принять меры, направленные на понижение внутриглазного давления.

Во избежание возникновения метаболического ацидоза, в период лечения топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить приём топирамата. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

Если на фоне лечения уменьшается масса тела, следует скорректировать режим питания.

Не рекомендуется одновременное применение других препаратов, оказывающих угнетающее действие на центральную нервную систему.

В период лечения пациент должен избегать употребления алкоголя.

С осторожностью следует применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, так как топирамат может вызвать сонливость, головокружение, нарушения зрения.

• АТХ

  N03AX11

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Код МКБ 10

  G40 Эпилепсия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)