Топотекан

Топотекан — цитостатический препарат из группы камптотецинов, ингибитор топоизомеразы I — фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

Распределение

При внутривенном введении топотекана взрослым в дозах 0,5–1,5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связь с белками плазмы — 35 %. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Объём распределения (V_d) составляет около 130 л, что приблизительно в 3 раза выше общего содержания воды в организме.

Биотрансформация

Топотекан подвергается метаболизму путём гидролиза лактонового кольца с образованием карбоновой кислоты в виде открытого кольца. В экспериментальных исследованиях у крыс определялось 5 %, а у собак 15 % дозы в виде N-деметилированного топотекана. В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A системы цитохрома P450, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.

Экскреция

Клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет приблизительно ⅔ печёночного кровотока. Период полувыведения (T_½) составляет 2–3 часа. 20–60 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде и в виде метаболитов. У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита не оказывали значительного влияния на клиренс.

Особые группы пациентов

У мужчин плазменный клиренс и V_d топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела. У пациентов с печёночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой пациентов, плазменный клиренс был пониженным приблизительно до 67 %. T_½ топотекана увеличивался приблизительно на 30 %, но никаких очевидных изменений V_d не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у пациентов с печёночной недостаточностью был меньше лишь на 10 % по сравнению с контрольной группой пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 41–60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился приблизительно на 67 % по сравнению с контрольной группой пациентов. V_d был слегка пониженным, и, таким образом, T_½ увеличился только на 14 %. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34 % значения этого параметра у пациентов контрольной группы. V_d уменьшился приблизительно на 25 %, что привело к увеличению среднего T_½ с 1,9 до 4,9 часа.

• Рак яичника (метастатическая форма при неудачном применении терапии 1-ой линии или последующей терапии);
• мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгкого;
• миелодиспластический синдром;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз.

• Повышенная чувствительность к топотекану;
• выраженное угнетение функции костного мозга (число нейтрофилов — менее 1,5 × 10⁹/л и тромбоцитов не более 100 × 10⁹/л);
• беременность;
• период лактации.

• Инфекции (в том числе ветряная оспа, опоясывающий герпес);
• угнетение функции почек (клиренс креатинина 20–39 мл/мин);
• предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия;
• детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения топотекана при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки фетотоксичности и тератогенности, при использовании доз меньше максимально рекомендованной для человека. Тератогенные эффекты включали воздействия на глаза, мозг, череп и позвонки.

Топотекан может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения топотеканом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего топотекан, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если топотекан применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение топотекана у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения топотекана в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции топотекана в человеческое грудное молоко нет. Экспериментальные исследования на животных показали выделение топотекана в молоко латирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза топотекана составляет 1,5 мг/м² внутривенно в виде инфузии в течение не менее 30 минут ежедневно в течение 5 дней с интервалом в 21 день перед началом каждого курса. Рекомендуется провести не менее 4 курсов терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта в клинических исследованиях в среднем составлял 9–11,6 недель. Перед назначением первого курса терапии топотеканом у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть ≥1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина ≥90 г/л (после переливания крови, если это необходимо).

Гикамтин не назначают повторно, если уровень нейтрофилов составляет менее 1 × 10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 × 10⁹/л, а уровень гемоглобина — менее 90 г/л (в том числе после переливания крови).

Пациентам с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 дней или больше, или при нейтропении, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, а также пациентам, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, препарат следует назначать в уменьшенной дозе: 1,25 мг/м²/сут, при необходимости постепенно снижая её до 1 мг/м²/сут. При последующих курсах, начиная с 6-го дня курса (первого дня после завершения применения топотекана) можно назначать профилактически колониестимулирующие факторы, чтобы поддержать интенсивность дозы. Если нейтропения не поддаётся коррекции при применении колониестимулирующего фактора, дозу препарата следует уменьшить.

Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л.

В клинических исследованиях топотекан отменяли, если при применении в дозе 1 мг/м² требовалось её дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.

При нарушениях функции почек для пациентов с клиренсом креатинина ≥40 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с клиресном креатинина 20–39 мл/мин составляет 750 мкг/м²/сут.

Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин, имеющихся данных недостаточно.

Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы ≤100 мг/л) специального подбора дозы не требуется. Пациенты с нарушениями функции печени переносят 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели, хотя при этом наблюдается небольшое снижение клиренса топотекана.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия топотекана. Серьёзных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения; редко — выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией; очень редко — экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требующие специфического лечения).

Со стороны иммунной системы

Часто — реакции гиперчувствительности, кожная сыпь.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота, рвота (в том числе тяжёлой степени), абдоминальная боль, запор, стоматит, анорексия (в том числе тяжёлой степени); часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков

Очень часто — алопеция.

Прочие

Очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичной инфекции; часто — слабость, сепсис.

Симптомы

Нарастающее угнетение костного мозга, стоматит.

Лечение

Симптоматическая терапия, специфический антидот неизвестен.

При одновременном применении с другими цитотоксическими средствами (например, паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупрессии (требуется коррекция дозы топотекана).

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.

Рекомендуемые дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

• цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0,75 мг/м с 1-го по 5-й день.
• цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1,25 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 1-й день: AUC₅ (формула Калверта); топотекан в дозе 0,5 мг/м с 1-го по 5-й день.
• карбоплатин в 5-й день: AUC₅ (клиренс 51Cr-EDTA); топотекан в дозе 1,0 мг/м²

Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами существенно не влияет на фармакокинетические параметры топотекана.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развёрнутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчёта количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений. Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжёлую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжёлым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом лёгкого, раком лёгкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надёжные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Некоторые нежелательные эффекты топотекана, такие как повышенная утомляемость и слабость могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакции. Следует учитывать общее клиническое состояние и возможность развития нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XX17, L01CE01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C92.9 Миелоидный лейкоз неуточнённый

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)