Трабектедин

Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из карибского оболочника Ecteinascidia turbinata. Обладает сложным механизмом действия, который включает ингибирование транскрипции генов и взаимодействие с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что в конечном итоге приводит к нарушению клеточного цикла.

In vitro и in vivo трабектедин оказывает антипролиферативное действие на целый ряд культур клеток опухолей, в том числе саркомы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака яичников и меланомы.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.

Системная экспозиция трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введённой дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м² включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует многокамерной модели распределения с периодом полувыведения (T_½) 175 часов. При введении 1 раз в 3 недели накопление трабектедина в плазме крови не выявлено.

Распределение

Трабектедин имеет большой объём распределения (> 5 000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.

Трабектедин в значительной степени связывается с кислыми альфа1-гликопротеидами и альбуминами плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23 и 2,72 %. In vitro доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом многочисленных эффлюксных переносчиков, включая P-gp, MRP2 и потенциально MRP3 и MRP4, но не BCRP. Доклинические модели свидетельствуют о том, что Р-gp, MRP2 и MRP3, принимающие участие в печёночном эффлюксе метаболитов трабектедина, имеют важную и отчасти избыточную защитную функцию в отношении токсического поражения печени трабектедином.

Биотрансформация

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. Существенное глюкуронирование трабектедина не наблюдалось.

Экскреция

После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58 % (17 %) и 5,8 % (1,73 %) от введённой дозы. В неизменённом виде с мочой и калом выводится <1 % введенной дозы трабектедина. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/ч, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28–49 %.

Особые группы пациентов

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36–148 кг), площади поверхности тела (0,9–2,8 м²), возраста (19–83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.

Дети и подростки (18 лет и моложе)

Фармакокинетика трабектедина изучалась у детей в возрасте от 1 года до 18 лет с резистентными сóлидными опухолями. Значения параметров не отличались от таковых у взрослых. Однако окончательные выводы не могут быть сделаны из-за недостаточности данных. Точных данных по эффективности не получено, и трабектедин не рекомендован для лечения опухолей у детей.

Пожилые пациенты (65 лет и старше)

Результаты фармакокинетических анализов показывают, что выведение и объём распределения трабектедина не зависят от возраста. Таким образом, перерасчёт начальной дозы трабектидина исходя из потенциальных возрастных изменений в его фармакокинетике не рекомендован.

Нарушение функции почек

Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (≥30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с клиренсом креатинина <30,3 мл/мин данных нет. Низкое содержание радиоактивного ¹⁴C-трабектедина в моче после однократного введения (<9 % у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функции почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов.

Нарушение функции печени

Введение трабектедина в виде единичной инфузии длительностью 3 часа пациентам с дисфункцией печени (показатели общего билирубина в 1,5–3 раза выше нормы, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) — в 8 раз) показало, что нарушение работы печени ведёт к усилению воздействия трабектедина.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ ограниченного числа пациентов не выявил расовых различий в фармакокинетике трабектедина.

• Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины (в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином);
• распространённые саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду либо с противопоказаниями к их применению (эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой).

• Повышенная чувствительность к трабектедину;
• активная тяжёлая или неконтролируемая инфекция;
• беременность;
• период кормления грудью.

• Нарушения функции печени и/или почек;
• повышение уровня КФК;
• угнетение функции костного мозга.

Применение при беременности

В настоящее время нет данных о применении трабектедина у беременных женщин. С учётом данных о механизме действия трабектедина, его применение во время беременности может вызвать врождённые пороки развития плода. В связи с этим, трабектедин противопоказан при беременности.

При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли трабектедин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приёма трабектедина и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Планирование беременности

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 5 месяцев после его окончания.

В виде 24-часовой внутрвиенной инфузии предпочтительно через центральный венозный катетер.

Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, при необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м² с интервалом в 3 недели.

Трабектедин можно вводить только при следующих лабораторных показателях: абсолютном содержании нейтрофилов > 1 500/мкл; количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл; уровне гемоглобина > 9 г/дл; уровне билирубина, не превышающем ВГН; уровне щелочной фосфатазы (ЩФ), не превышающем более чем в 2,5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печёночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы); при уровнях АЛТ и ACT не превышающих более чем в 2,5 раза ВГН; при содержании альбумина > 25 г/л; клиренс креатинина > 30 мл/мин; уровне КФК не превышающем более чем в 2,5 раза ВГН.

Повторные инфузии также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3–4 степени.

Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

В течение первых двух 3-недельных циклов следует еженедельно контролировать уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT, а в последующих циклах — по крайней мере 1 раз между инфузиями.

При следующей инфузии дозу снижают до 1,2 мг/м² при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений: нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией; тромбоцитопения <25 000/мкл; повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2,5 выше ВГН; повышение уровня ACT или АЛТ более чем в 2,5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла; любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности её обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение даёт благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м². Если требуется дальнейшее снижение дозы, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Самыми распространёнными нежелательными явлениями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея.

Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9 % пациентов при монотерапии и у 0,9 %) пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз. Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением трабектедина и которые наблюдались более чем в >1 % случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень частую (> 1/10), частую (от <1/10 до >1/100) и нечастую (от <1/100 до >1/1 000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).

Изменения лабораторных показателей

Очень часто увеличение активности сывороточной КФК (3–4 степени — 4 %), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто — уменьшение массы тела. Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23–26 % пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1 % больных.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Очень часто нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения. Нейтропения — наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась соответственно в 19 % и 8 % циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечалась в 3 % и <1 % циклов, соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели <1 % больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 % и 94 % больных при монотерапии и комбинированной терапии, соответственно. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована в 3 % и 1 % циклов, соответственно.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — рвота (3–4 степени — 6,5 %), тошнота (3–4 степени — 6 %), запор (3–4 степени — <1 %); часто — диарея (3–4 степени — <1 %), стоматит (3–4 степени — <1 %), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — гипербилирубинемия (3 степени — 1 %), повышение активности АЛТ (3 степени — 38 %, 4 степени — 3 %), ACT (3 степени — 44 %, 4 степени — 7 %), щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы. Преходящее повышение активности ACT и АЛТ 3 степени отмечалось, соответственно, в 12 % и 20 % циклов, а 4 степени — соответственно, в 1 % и 2 % циклов. Медиана срока достижения максимальной активности ACT и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14–15 дню, и только в <2 % циклов для её нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности ACT и AJIT. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1 %. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1 %.

Со стороны периферической и центральной нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — снижение артериального давления, «приливы» крови.

Со стороны органов дыхания

Часто — одышка (3–4 степени — 2 %), кашель. Одышку 3–4 степени, расценённую как связанную с применением трабектедина, имели 2 % больных.

Со стороны кожи и кожных придатков

Часто — алопеция (наблюдалась примерно у 3 % пациентов при монотерапии).

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Метаболические нарушения

Очень часто — анорексия (3–4 степени — <1 %); часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Прочие

Очень часто — слабость (3–4 степени — 9 %), повышенная утомляемость (3–4 степени — 1 %); часто — присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отёки, реакции в месте введения препарата.

Данные постмаркетингового наблюдения

Зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Печёночная недостаточность

Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печёночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьёзными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые, вероятно, способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах,

несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4, или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Рабдомиолиз

При комбинированной терапии трабектедином и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1 % пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.

Аллергические реакции

Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности, с очень редкой частотой смертельных исходов, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии трабектедином, так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей

Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговомпериоде наблюдения.

Септический шок

В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии трабектедином.

Симптомы

Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

Лечение

В случае передозировки следует контролировать состояние больного и при необходимости проводить симптоматическую поддерживающую терапию. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет.

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, то одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19 % при одновременном применении с дексаметазоном.

Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может ещё больше увеличивать клиренс трабектедина. Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении центральной нервной системы, не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов P-гликопротеина.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома P450in vitro. Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м² пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также должна быть рассмотрена возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином может снижаться абсорбция фенитоина, приводящая к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином или живыми ослабленными вакцинами.

Совместное применение трабектедина и вакцины против жёлтой лихорадки противопоказано.

При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя в виду гепатотоксичности.

Трабектедин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Поскольку при печёночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина усиливается и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию трабектедином.

Больным с повышенной активностью АСТ, АЛТ или ЩФ между циклами введения трабектедина может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с клиренсом креатинина креатинина <30 мл/мин в монотерапии или с клиренсом креатинина <60 мл/мин в комбинированной терапии.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2-х циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Не следует назначать пациентам с нейтропенией <1 500/мкл и тромбоцитопенией <100 000/мкл. При выявлении тяжёлой нейтропении (<500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, рекомендуется уменьшение дозы.

В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3-й или 4-й степени. НГН числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

Всем больным следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза.

Рабдомиолиз отмечался редко, серьёзное повышение активности КФК имели 4 и 2 % при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжёлого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ, в зависимости от показаний. Применение трабектедина прекращают до полного разрешения рабдомиолиза.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например статинами.

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжёлые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко — со смертельным исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышается риск гепатотоксичности.

В период лечения трабектедином следует избегать приёма алкоголя.

В третьей фазе клинических испытаний у 20 (5,2 %) из 378 пациентов с липосаркомой или лейомиосаркомой, получавших до этого антрациклины, были отмечены случаи нарушения сердечной деятельности (включая сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, уменьшение сердечного выброса, диастолическую дисфункцию, дисфункцию левого или правого желудочка), у 15 (4 %) из которых развилась 3 или 4-й степень нарушения сердечной деятельности. Следует наблюдать за работой сердца пациентов. Рекомендованы начальная и периодическая оценка выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (эхокардиография или радиоизотопная вентрикулография), особенно для пациентов с риском кардиомиопатии после воздействия антрациклинов или с признаками сердечной недостаточности.

Особые категории больных

Дети

В клинических исследованиях дозы 1,5 мг/м² в виде 24-часовой инфузии каждые 3 недели с участием 42-х детей с саркомой (саркома, помимо рабдомиосаркомы, мягких тканей, саркома Юинга и рабдомиосаркома), профиль безопасности совпадал с пролученным для взрослых. Однако точных данных по эффективности не получено, и трабектедин не рекомендован для лечения саркомы у детей.

Пожилые больные

Основываясь на исследованиях монотерапии сарком различных типов, не было выявлено различий в профиле безопасности или эффективности в группе пациентов до 65 лет по сравнению с группой > 65 лет. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объём распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Воздействие трабектедина возрастает для пациентов с печёночной недостаточностью. Пациенты с повышенным исходным уровнем сывороточного билирубина не должны принимать трабектедин. Функциональное состояние печени должно отслеживаться в ходе лечения трабектедином, при необходимости должна проводиться корректировка дозы.

Нарушение функций почек

Исследований с участием больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводилось, поэтому трабектедин нельзя применять у этих категорий больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьёзные врождённые дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении трабектедина.

Трабектедин — это цитотоксический противоопухолевый препарат, и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических средств.

Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приёма трабектедина.

• АТХ

  L01CX01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C49.9 Злокачественное новообразование соединительной и мягких тканей неуточнённой локализации

  C56 Злокачественное новообразование яичника

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)