Траметиниб

Траметиниб — это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (MEK1) и киназы 2 (MEK2) и киназной активности. Белки MEK являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует MEK и стимулирует рост опухолевых клеток.

Ингибирует активацию MEK, вызванную геном BRAF, и ингибируст активность MEK-киназы.

Ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями гена BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркёрах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Кi67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение p27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации препарата, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз/сут, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибировании сигнального пути MEK.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определёнными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой «концентрация–QTc», траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе C_max в плазме, наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мс (90 % ДИ: 0,2; 4).

Абсорбция

При приёме траметиниба внутрь медиана времени достижения C_max составляет 90 минут после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг траметиниба в виде таблеток — 72 % относительно внутривенно вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения C_max, AUC_0–t и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг × ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. Отношение «C_max/ C_min» было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28 %). После применения однократной дозы траметиниба с калорийной, содержащей много жиров пищей с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение C_max и AUC на 70 и 10 % соответственно, в сравнении с применением натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (то етсь карбоксилэстераза 1b/с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого ¹⁴C-траметиниба около 50 % циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, ≥75 % связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Экскреция

Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки со средним отношением накопления 6. Средний показатель конечного периода полувыведения (T_½) составляет 127 часа (5,3 дня) после применения однократной дозы. C_ss достигается к 15-му дню.

После однократного приёма внутрь радиоактивного меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50 %) в связи с большим T_½. При приёме внутрь меченого ¹⁴C-траметиниба было установлено, что экскреция через кишечник является основным путём выведения и составляет >80 % выделенного радиоактивного вещества: экскреция почками составляет <19 % выделенного радиоактивного вещества. Менее, чем 0,1 % экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Особые группы пациентов

Дети

Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику траметиниба.

Нарушение функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек и 35 пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни лёгкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияние на экспозицию траметиниба (<6 % в обеих группах). Данные о применении траметиниба у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включённых в клинические исследования траметиниба. Оральный клиренс траметиниба и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печёночной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие средства, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других ЛС. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Однако исходя из низкого уровня дозы и клинического значения системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало влияние на C_max и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других препаратов на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие лекарственные средства, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов CYP цитохрома или переносчиков BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCTТ1, MRP2 и MATE1. Траметиниб деацетилируется с участием карбоксилэстераз, в литературе не описаны взаимодействия с ЛС, связанные с конкуренцией за эстеразы. In vitro траметиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, но при этом отсутствует вероятность значимого влияния ингибирования данного переносчика, учитывая его выраженную способность к пассивному проникновению и высокую биодоступность. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба — индуктора изофермента CYP3A4, C_max и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывал влияние на экспозицию траметиниба.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к повышению C_max дабрафениба на 16 % и повышению AUC дабрафениба на 23 %. При использовании популяционного фармакокинетического анализа предполагалось небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12 %, при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

• Гиперчувствительность;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• окклюзия вен сетчатки (ОВС).

• Тяжёлая степень нарушения функции почек;
• средняя и тяжёлая степень нарушения функции печени;
• заболевания, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения траметиниба при беременности не проведено. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приёма траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения траметиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не исключён, поскольку многие лекарственные средства выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом с учётом важности приёма препарата для матери.

Фертильность

Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и как минимум в течение 4 месяцев после отмены траметиниба.

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации гена BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии препаратом.

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут: при этом препарат следует запивать целым стаканом воды. Препарат следует принимать как минимум за час до приёма пищи или через 2 часа после. При пропуске приёма препарата не следует его принимать, если до следующего приёма осталось менее 12 часов.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Данные клинических исследований

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥20 %) при применении траметиниба были: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отёк, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоёв кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулёзная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — повышенная чувствительность. Может проявляться такими симптомами, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печёночных проб и нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — обезвоживание.

Со стороны органа зрения

Часто — нечёткость зрения, периорбитальпый отёк, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отёк диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Со стороны сердца

Часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов

Очень часто — повышение артериального давления; часто — лимфатический отёк.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — носовое кровотечение; нечасто — пневмонит, интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, ладонно-подошвеппая эритродизестезия, трещины на коже.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — повышение активности креатинфосфокиназы; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — утомляемость, периферический отёк, гипертермия; часто — отёк лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Данные пострегистрационного наблюдения отсутствуют.

Симптомы

В клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приёме внутрь 1 раз в сутки и нагрузочные дозы 10 мг при приёме внутрь 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие ЛС влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных средств через взаимодействия с изоферментами CYP цитохрома или переносчиками (см. «Фармакокинетика»).

Комбинация траметиниба с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям C_max и AUC дабрафениба или траметиниба.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба.

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба не оценивали у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрёстного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении траметиниба. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ, у пациентов, получавших лечение траметинибом в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 месяцев. Следует применять с осторожностью траметиниб у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением траметиниба. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации.

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10 % от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы. При восстановлении ФВЛЖ лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение траметинибом отменяют без возможности возобновления.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без неё были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Следует измерять артериальное давление перед назначением и далее во время лечения траметинибом, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании фазы III у 2,4 % пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от применения траметиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие лёгочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение траметинибом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжёлые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. У трёх из 209 пациентов (1 %), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании фазы III, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать приём траметиниба. В более тяжёлых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения.

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзию вен сетчатки (ОВС). В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечёткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения. Траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС.

Перед началом и в процессе лечения траметинибом следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение траметинибом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС необходима модификация дозы траметиниба. У пациентов с ОВС лечение траметинибом следует полностью прекратить.

Сыпь

В клинических исследованиях траметиниба сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов при монотерапии и у 30 % пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия лёгочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: см. инструкцию по применению дабрафениба.

Лихорадка

Лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом. У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии.

Приблизительно у ⅓ пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжёлых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжёлой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы пли прерывания лечения.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные по применению траметиниба у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путём выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени применение траметиниба требует осторожности.

• АТХ

  L01XE25, L01EE01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)