Трандолаприл

Трандолаприл — это этиловый эфир (пролекарство) несульфгидрильного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Трандолаприл быстро всасывается и неспецифически гидролизуется в трандолаприлат (фармакологически активный метаболит).

Трандолаприлат прочно связывается с АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II, альдостерона, предсердного натриуретического фактора и к повышению плазменной активности ренина и концентрации ангиотензина I. Таким образом, трандолаприл модулирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая играет основную роль в регулировании объёма циркулирующей крови, артериального давления, и последовательно оказывает антигипертензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией применение трандолаприла в терапевтических дозах приводит к сопоставимому снижению артериального давления в положении «лёжа» и «стоя». Антигипертензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 час после приёма внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 часа. Максимальный эффект достигается через 8–12 часов.

Получены данные, показывающие уменьшение гипертрофии миокарда вместе с улучшением диастолической функции и повышение эластичности артерий у пациентов под действием трандолаприла.

Было показано, что препарат улучшает выживаемость после перенесённого инфаркта миокарда у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 35 %) независимо от наличия симптомов сердечной недостаточности и/или ишемии.

При длительном лечении препаратом наблюдается снижение показателя сердечно-сосудистой смертности, риска внезапной смерти и частоты развития тяжёлой или резистентной к лечению сердечной недостаточности.

Абсорбция

Трандолаприл быстро всасывается после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность трандолаприла — около 10 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Cmax) трандолаприла — около 60 минут.

Распределение и биотрансформация

Трандолаприл гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приёме трандолаприла составляет около 13 %. Время достижения C_max трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 часов. C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») не зависят от времени приёма пищи.

Связь трандолаприла с белками плазмы крови — около 80 % и не зависит от концентрации. Объём распределения (V_d) трандолаприла — около 18 л. У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения (T_½) менее 1 часа. Связь трандолаприлата с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % при концентрации 1 000 нг/мл до 94 % при концентрации 0,1 нг/мл. При многократном применении равновесное состояние концентрации достигается примерно через 4 суток как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возрастов с артериальной гипертензией. При равновесном состоянии концентрации эффективный T_½ трандолаприлата вместе с небольшой частью принятого препарата варьирует между 15 и 23 часами, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ.

Экскреция

Около 9–14 % дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приёма меченного трандолаприла внутрь 33 % выводилось через почки и 66 % — через кишечник. В незначительном количестве трандолаприл выводится в неизменённом виде через почки (менее 0,5 %). Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 л/ч до 4 л/ч в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика трандолаприла у детей до 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста и различия по половому признаку

Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоего пола. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пациентов пожилого возраста. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого и молодого возрастов сопоставима. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоего пола сопоставимы.

Расовая принадлежность

Фармакокинетика у представителей различных рас не изучалась.

Почечная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов, находящихся на гемодиализе и с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, плазменные концентрации трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.

Печёночная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с алкогольным циррозом печени в начальной или развёрнутой стадии после приёма трандолаприла внутрь плазменные концентрации трандолаприла и трандолаприлата повышались в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменялась. У пациентов с печёночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.

• Артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• вторичная профилактика сердечной недостаточности после инфаркта миокарда с уменьшением фракции выброса левого желудочка (на 3 сутки от его развития).

• Повышенная чувствительность к трандолаприлу;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отёк, в том числе связанный с предшествующим лечением ингибиторами АПФ;
• наследственный/идиопатический ангионевротический отёк;
• аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• дефицит лактазы лопарей (саамов), непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Нарушение функции печени и/или почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), особенно при нарушении функции почек и сопутствующей терапии кортикостероидами и антиметаболитами;
• гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота, диета с ограничением поваренной соли и жидкости, гемодиализ);
• одно или двусторонний стеноз почечных артерий;
• стеноз артерии единственной почки;
• состояния после трансплантации почки;
• хирургические вмешательства или общая анестезия с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию (длительное лечение диуретиками);
• применение у пациентов негроидной расы;
• одновременное применение с β-адреноблокаторами;
• сухой непродуктивный кашель;
• одновременное проведение десенсибилизации организма к ядам перепончатокрылых;
• одновременное проведение ЛПНП-афереза;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Трандолаприл противопоказан при беременности.

Сведения о тератогенных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности отсутствуют, однако полностью исключить такую возможность нельзя. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить гипотензивные средства, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ необходимо. Если беременность наступает в процессе приёма ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и, в случае необходимости, назначить альтернативную терапию.

Известно, что при применении ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности возможно фетотоксическое действие (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое действие (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) на новорождённого ребёнка. В случае применения трандолаприла начиная со II триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции почек плода и состояния костей черепа. Новорождённые, матери которых во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Применение в период грудного вскармливания

Данных о проникновении трандолаприла в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение трандолаприла в молоко лактирующих животных. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Предпочтительнее для данной группы пациенток назначать препараты с доказанным профилем безопасности, особенно при кормлении новорождённых и недоношенных детей.

Режим дозирования индивидуальный. В зависимости от выраженности гипертензии, наличия сопутствующих заболеваний, с учётом одновременно назначаемых средств доза трандолаприла может составлять 0,5–4 мг. Принимают внутрь 1 раз в сутки, обычно утром.

Со стороны дыхательной системы

Сухой кашель; редко — ринит, синусит, глоссит; в отдельных случаях — бронхоспазм.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головная боль, головокружение, чувство усталости, нарушения сна, нарушения вкуса, динамические нарушения мозгового кровообращения, церебральный инсульт, заторможенность, депрессия, парестезии, нарушение чувства равновесия, спутанность сознания, шум в ушах, нечёткость зрительного восприятия, потеря вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, боли в животе, сухость во рту, рвота, запор, снижение аппетита, кишечная непроходимость; редко — гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печёночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения

В отдельных случаях — агранулоцитоз, снижение гематокрита, анемия, эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия.

Со стороны лабораторных показателей

Редко — протеинурия, гиперкалиемия; в отдельных случаях — гипонатриемия, повышение в крови концентрации мочевой кислоты, креатинина.

Со стороны мочевыделительной системы

Развитие (ухудшение течения) нарушения функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы

Снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы

В отдельных случаях — артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

В отдельных случаях — тахикардия, аритмии, резкое снижение артериального давления (головокружение, слабость, нарушения зрения, обморок), сердцебиение, стенокардия, инфаркт миокарда.

Аллергические реакции

Кожные высыпания; в отдельных случаях — ангионевротический отёк.

Дерматологические реакции

Псориатические изменения кожи, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис.

Прочие

В отдельных случаях — лихорадка.

Симптомы

Выраженное снижение артериального давления, шок, ступор, брадикардия, водно-электролитные нарушения и почечная недостаточность.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае передозировки трандолаприла при приёме внутрь показано промывание желудка и кишечника. Необходим тщательный контроль артериального давления. В случае выраженного снижения артериального давления рекомендуется восполнение объёма циркулирующей крови. Специфического антидота трандолаприла не существует. Данные о возможности выведения трандолаприла или трандолаприлата с помощью гемодиализа неизвестны.

Диуретики и другие гипотензивные средства

Диуретики и другие гипотензивные средства могут усилить антигипертензивное действие трандолаприла. Бета-адреноблокаторы следует применять в комбинации с трандолаприлом только под тщательным наблюдением врача. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен, эплеренон) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при применении тиазидных диуретиков.

Гипогликемические средства

Одновременное применение трандолаприла, как и любых ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или гипогликемическими средствами для приёма внутрь) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Литий

Трандолаприл может ухудшить выведение лития. Необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного лекарственного средства, воздействующего на РААС.

Другие

При применении во время гемодиализа высокопоточных мембран из полиакрилонитрила у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. Применения подобных мембран следует избегать при назначении ингибиторов АПФ пациентам, находящимся на диализе.

Нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в высоких дозах в качестве противовоспалительного лекарственного препарата, например, для облегчения боли) могут снижать антигипертензивное действие трандолаприла, впрочем, как и остальных гипотензивных средств. Поэтому при назначении или отмене НПВП пациентам, принимающим трандолаприл, необходим тщательный контроль артериального давления.

Пациентам с сердечной недостаточностью не следует одновременно назначать ингибиторы АПФ и НПВП (в том числе ацетилсалициловую кислоту), за исключением случаев, когда ацетилсалициловая кислота применяется в более низких дозах в качестве антиагрегантного средства.

Ингибиторы АПФ могут усилить антигипертензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессивные средства и системные глюкокортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ. Этанол повышает риск развития артериальной гипотензии.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном приёме с симпатомиметиками. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Совместный приём трандолаприла, как и любых других гипотензивных средств, с нейролептиками и трициклическими антидепрессантами повышает риск ортостатической гипотензии.

При совместном приёме ингибиторов АПФ и инъекционных препаратов золота (ауротиомалат натрия) в редких случаях отмечались нитратоподобные реакции («приливы» крови к коже лица, тошнота, рвота и выраженное снижение артераильного давления).

Клинически значимых признаков взаимодействия трандолаприла с тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой (в качестве антиагрегантного средства), β- адреноблокаторами, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, нитратами, антикоагулянтами или дигоксином у пациентов с дисфункцией левого желудочка после перенесённого инфаркта миокарда не отмечалось. Клинически значимых признаков взаимодействия трандолаприла с циметидином не было выявлено.

Общие меры предосторожности

У некоторых пациентов, получающих диуретики, после назначения препарата может наблюдаться избыточное снижение артериального давления.

Нарушение функции печени

Трандолаприл — это пролекарство, которое превращается в активную форму в печени, поэтому необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с нарушением функции печени. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Симптоматическая артериальная гипотензия

У больных с неосложнённой артериальной гипертензией после приёма первой дозы препарата, а также после её увеличения отмечали развитие симптоматической артериальной гипотензии. Риск развития артериальной гипотензии более высок у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, развившимися в результате длительной диуретической терапии, ограничения потребления поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии препаратом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить объём циркулирующей крови и/или содержание натрия.

Агранулоцитоз/подавление функции костного мозга

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. Риск развития нейтропении является дозозависимым, определяется типом препарата и зависит от клинического состояния пациента. Эти нежелательные явления чаще встречаются у пациентов с нарушением функции почек, особенно с диффузными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например, с системной красной волчанкой или системной склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и концентрацию белка в моче, особенно при нарушении функции почек и лечении глюкокортикостероидами и антиметаболитами. Перечисленные явления обратимы и возвращаются к норме после прекращения терапии ингибитором АПФ.

Ангионевротический отёк

Препарат может вызвать ангионевротический отёк лица, конечностей, языка, голосовых складок и/или гортани. Ангионевротический отёк при приёме ингибиторов АПФ чаще встречается у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отёка кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (как с тошнотой и рвотой, так и без) на фоне приёма трандолаприла.

У пациентов с ангионевротическим отёком следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и вести наблюдение до устранения отёка. Ангионевротический отёк в области лица обычно разрешается спонтанно. Отёк, распространяющийся не только на лицевую область, но и голосовые складки, может быть жизнеугрожающим из-за риска обструкции дыхательных путей. При ангионевротическом отёке языка, голосовых складок или гортани требуется немедленное подкожное введение 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1 000, а также проведение других терапевтических мероприятий в случае необходимости.

Пациенты с вазоренальной артериальной гипертензией

Ингибиторы АПФ могут применяться до начала терапии вазоренальной гипертензии или в тех случаях, когда такая терапия не будет осуществляться. У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий увеличивается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ. Приём диуретиков может увеличить риск. Нарушение функции почек может проявиться незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение должно быть начато в условиях стационара с небольших доз трандолаприла с последующим тщательным подбором дозы под пристальным медицинским наблюдением. Следует отменить приём диуретиков; функцию почек и содержание калия в сыворотке крови необходимо контролировать в первые недели лечения.

Нарушение функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин может потребоваться снижение дозы трандолаприла, функцию почек следует тщательно мониторировать. У пациентов с нарушением функции почек, хронической сердечной недостаточностью, двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий, у пациентов с одной функционирующей почкой или после её трансплантации повышен риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, не имеющих заболеваний почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточной концентрации креатинина. Кроме того, может развиваться протеинурия, особенно у пациентов с нарушением функции почек или в случае приёма относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). По этой причине двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если терапия путём двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при тщательном контроле функции почек, артериального давления и концентрации электролитов.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

У пациентов с артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, трандолаприл может вызвать гиперкалиемию. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, приём калийсберегающих диуретиков, одновременный приём препаратов для лечения гипокалиемии, сахарный диабет и/или дисфункция левого желудочка после перенесённого инфаркта миокарда.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, исчезающий после отмены терапии.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

При хирургических вмешательствах или общей анестезии с применением средств, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.

Десенсибилизация

При проведении десенсибилизации организма к ядам перепончатокрылых у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, возможно развитие анафилактических реакций (в некоторых случаях — жизнеугрожающих).

ЛПНП-аферез

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Исходя из фармакологических свойств трандолаприла, препарат не должен влиять на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Однако у некоторых пациентов, особенно на начальных этапах лечения ингибиторами АПФ или при замене одного препарата на другой, или у пациентов, употребляющих алкоголь, возможно оказание влияния на способность управлять транспортом и работать с механизмами. Поэтому после приёма первой дозы препарата или после повышения его дозы не рекомендуется в течение нескольких часов управлять автотранспортом или работать с механизмами.

• АТХ

  C09AA10

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50 Сердечная недостаточность

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)