Трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан — конъюгат антитело-лекарственное средство. Антитело представляет собой гуманизированный анти-HER2 IgG₁. Малая молекула DXd является ингибитором топоизомеразы I, присоединенным к антителу расщепляемым линкёром. После связывания с HER2 на опухолевых клетках трастузумаб дерукстекан подвергается интернализации и расщеплению внутриклеточного линкёра лизосомальными ферментами. После высвобождения, проницаемый для мембраны DXd вызывает повреждение ДНК и апоптотическую гибель клеток.

Абсорбция

После однократного приёма C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») трастузумаба дерукстекана и высвобожденного ингибитора топоизомеразы (DXd) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 3,2 мг/кг до 8 мг/кг веса (приблизительно в 0,6–1,5 раза выше рекомендуемой дозы). C_max трастузумаба дерукстекана и DXd составляет 122 мкг/мл (CV = 20 %) и 4,4 нг/мл (CV = 40 %), соответственно. AUC трастузумаба дерукстекана и DXd составлет 735 мкг × сут/мл (CV = 31 %) и 28 нг × сут/мл (CV = 38 %) соответственно.

Распределение

Объём распределения (V_d) центрального компартмента трастузумаба дерукстекана составляет 2,77 л.

Связь DXd с белками плазмы составляет около 97 %.

Биотрансформация

Предполагается, что гуманизированное моноклональное антитело IgG₁ деградирует на небольшие пептиды и аминокислоты с помощью катаболических путей, характерных для эндогенного IgG.

In vitro DXd метаболизируется главным образом с помощью CYP3A4.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) трастузумаба дерукстекана составляет приблизительно 5,7 сут. Расчётный системный клиренс трастузумаба дерукстекана составляет 0,42 л/сут.

T_½ DXd составляет приблизительно 5,8 сут. Системный клиренс DXd составляет 19,2 л/ч.

Лечение взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, после предшествующих двух или более схем анти-HER2-препаратами.

Терапия местнораспространённой или метастатической HER2-положительной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соустья у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение трастузумабом.

Повышенная чувствительность к трастузумабу дерукстекану, беременность, лактация.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения трастузумаба дерукстекана у беременных женщин не проведено.

Воздействие трастузумаба дерукстекана во время беременности может привести к повреждению эмбриона и плода.

Противопоказано применение при беременности.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти тестирование на беременность перед началом лечения и использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение как минимум 7 месяцев после получения последней дозы трастузумаба дерукстекана.

Мужчинам, принимающим препарат, партнёрши которых могут забеременеть, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и как минимум в течение 4 месяцев после получения последней дозы трастузумаба дерукстекана.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения трастузумаба дерукстекана в период грудного вскармливания не проведено.

Противопоказан при кормлении грудью и в течение 7 месяцев приёма последней дозы трастузумаба дерукстекана.

Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

5,4 мг/кг в виде внутривенной инфузии один раз каждые 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее распространённые нежелательные реакции (частота ≥20 %): тошнота, утомляемость, рвота, алопеция, запор, снижение аппетита, анемия, нейтропения, диарея, лейкопения, кашель, тромбоцитопения.

Серьёзные нежелательные реакции (>1 % пациентов): интерстициальная болезнь лёгких, пневмония, рвота, тошнота, инфекции мягких тканей, гипокалиемия, кишечная непроходимость.

Интерстициальная болезнь лёгких/пневмонит

Тяжёлое, опасное для жизни или фатальное интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ), включая пневмонит, может развиваться у пациентов на фоне приёма трастузумаба дерукстекана. В ходе клинических исследований из 234 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы, получавших трастузумаб дерукстекан, ИЗЛ наблюдалось у 9 % пациентов. Летальные исходы, вызванные ИЗЛ и/или пневмонитом, имели место у 2,6 % пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан. Среднее время до начала заболевания составило 4,1 месяца (от 1,2 до 8,3).

Пациентам на фоне приёма трастузумаба дерукстекана следует немедленно сообщать о кашле, одышке, лихорадке и других респираторных симптомах. В случае развития бессимптомной ИЗЛ следует рассмотреть возможность лечения кортикостероидами (например, ≥0,5 мг/кг преднизолона или его эквивалента) и приостановить приём трастузумаба дерукстекана до выздоровления. Приём трастузумаба дерукстекана следует прекратить при диагностировании симптоматической ИЗЛ.

Нейтропения

Тяжёлая нейтропения, в том числе фебрильная нейтропения, может наблюдаться у пациентов на фоне приёма трастузумаба дерукстекана. Из 234 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получавших трастузумаб дерукстекан, снижение количества нейтрофилов было зарегистрировано у 30 % пациентов, а у 16 % пациентов отмечалась нейтропения 3–4 степени тяжести. Среднее время до начала заболевания составило 1,4 месяца (от 0,3 до 18,2). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,7 % пациентов.

Исходя из тяжести нейтропении, может потребовать прерывание терапии или снижение дозы трастузумаба дерукстекана.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие трастузумаб дерукстекан, могут подвергаться повышенному риску развития дисфункции левого желудочка. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось при лечении анти-HER2-препаратами, включая трастузумаб дерукстекан. Из 234 пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получавших трастузумаб дерукстекан, было зарегистрировано два случая (0,9 %) бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка.

Необходим мониторинг фракции выброса левого желудочка до начала приёма трастузумаба дерукстекана и затем через регулярные интервалы времени. Следует окончательно прекратить приём трастузумаба дерукстекана, если фракция выброса левого желудочка составляет менее 40 % или абсолютное снижение от исходного уровня составляет более 20 %, а также у пациентов с симптоматической застойной сердечной недостаточностью.

Необходимо соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XC41, L01FD04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C50.9 Злокачественное новообразование молочной железы неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)