Третиноин

Третиноин — ретиноид, структурно близок к витамину A, является естественным метаболитом ретинола. При приёме внутрь подавляет дифференциацию и рост клона изменённых клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе, вероятно, обусловлен повреждениями, вызванными связью третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты.

При наружном применении усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании вульгарных угрей. При обработке открытых угрей способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления. При обработке закрытых угрей способствует их переходу в открытые угри или папулы, которые затем заживают без рубцевания после удаления кератиновой пробки. Предотвращает образование новых угрей.

Третиноин является естественным метаболитом ретинола, который в норме присутствует в плазме. После приёма внутрь третиноин всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация в плазме возвращается к исходному эндогенному уровню через 7–12 часов после приёма однократной дозы 40 мг.

Связывание с белками плазмы высокое. Не кумулирует.

Период полувыведения (T_½) составляет 0,7 часа. После приёма внутрь меченого радиоактивностью третиноина около 60 % выводится с мочой и около 30 % с калом. Метаболиты образуются путём окисления и глюкуронизации.

При длительном применении третиноина наблюдается уменьшение его концентрации в плазме, что может быть обусловлено индукцией изоферментов системы CYP.

Для приёма внутрь: острый промиелоцитарный лейкоз (для индукции ремиссии) как у пациентов, не получавших ранее терапии, так и при рецидивах или рефрактерности к проводимой стандартной терапии (дауномицином или цитарабином).

Для наружного применения: вульгарные угри (в том числе с образованием комедонов, папул, пустул), сливные угри. Болезнь Фавра-Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами).

Беременность, кожная эпителиома в анамнезе (в том числе в семейном), повышенная чувствительность к третиноину.

Для наружного применения: острые воспалительные (в том числе экзематозные) поражения кожи, раны, ожоги.

Отсутствие надёжной контрацепции у женщин детородного возраста, внутричерепная гипертензия (особенно у детей), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкоцитоз (более 5 × 10⁹/л), нарушение функции печени и почек, панкреатит, сахарный диабет, хроническая интоксикация (в том числе алкогольная), возраст старше 50 лет, детский возраст (при назначении внутрь — до 1 года и до 12 лет — при местном использовании).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения третиноина при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказано при беременности. Назначение беременным женщинам ретиноидов приводит к прерыванию беременности и нарушению формирования плода (нарушение формирования и развития структур центральной нервной системы, глаз, тимуса, мышечной системы и др.).

Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции по крайней мере за 1 месяц до начала лечения, во время терапии и 1 месяц после отмены третиноина. Применение начинают на 2–3-й день нормального менструального цикла. За 2 недели до начала лечения отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными тестами. Подобные тесты следует проводить 1 раз в месяц.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения третиноина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли третиноин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, стадии заболевания, схемы противоопухолевой терапии и лекарственной формы.

Синдром ретиноевой кислоты

Часто — лихорадка, диспноэ, одышка, острый респираторный дистресс-синдром, лёгочный инфильтрат, гиперлейкоцитоз, артериальная гипотензия, плевральный выпот, почечная и печёночная недостаточность.

Дерматологические реакции

Ксеродермия, сыпь, хейлит; редко — эритема, зуд, повышенное потоотделение, целлюлит, алопеция, эксфолиативный дерматит, сухость слизистых оболочек, ксерофтальмия.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз печени; редко — боли в животе, диарея, запор, буллезный стоматит.

Со стороны центральной нервной системы

Редко — головокружение, нарушение сознания, повышение внутричерепного давления, тревожность, депрессия, нарушения зрения и слуха.

Со стороны обмена веществ

Повышение концентрации триглицеридов плазмы, холестерола, изменения массы тела.

Со стороны дыхательной системы

Редко — кашель, плевральный выпот, отёк слизистой носа, одышка, фарингиты, хрипы в лёгких, стридорозное дыхание.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — аритмии.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — боли в мышцах и костях.

Со стороны системы кроветворения

Редко — повышенная кровоточивость.

Прочие

Отёки; редко — лихорадка, озноб, присоединение инфекций (в том числе пневмонии, септицемии), общая слабость и сонливость, боли в грудной клетке и в спине.

При наружном применении

Покраснение, чувство жжения, шелушение кожи в месте аппликации; в единичных случаях — отёчность, образование волдырей или корки, фотосенсибилизация.

Симптомы

«Синдром ретиноевой кислоты».

Лечение

Провести курс лечения дексаметазоном (10 мг через каждые 12 часов в течение 3 дней).

Несовместим с тетрациклинами (повышается риск развития внутричерепной гипертензии), пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (уменьшает эффект контрацепции), витамином A (риск развития гипервитаминоза A), а также с фотосенсибилизирующими препаратами (сульфонамидами, тиазидными диуретиками, фенотиазинами и др.), косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими десквамацию, сухость и раздражение кожи. Третиноин увеличивает системное действие при местном использовании миноксидила. При местном применении системное использование ретиноидо-содержащих веществ, а также длительное пребывание на солнце, жаркий климат, УФ облучение увеличивают риск развития побочных реакций. Кетоконазол и другие препараты, оказывающие влияние на печёночные цитохромоксидазы, увеличивают концентрацию третиноина в плазме. Терапевтический эффект при местном назначении усиливается при совместном применении с бензоила пероксидом и антибиотиками (не следует назначать одновременно).

Внутрь третиноин может назначать только врач, имеющий опыт лечения гематологических/онкологических заболеваний.

Для предотвращения синдрома ретиноевой кислоты при значительном увеличении количества лейкоцитов или появлении других признаков этого синдрома назначают полную химиотерапию в адекватных дозах. При возникновении самых ранних признаков немедленно следует начать курс лечения дексаметазоном.

При наружном применении следует избегать попадания третиноина в глаза, рот, на слизистые оболочки; в случае попадания — немедленно смыть водой.

При проведении лечения рекомендуется избегать пребывания на солнце. При загорелой коже можно начать лечение после ослабления загара.

В первую неделю лечения возможно усиление угревой сыпи.

Третиноин нельзя применять одновременно с препаратами, вызывающими десквамацию кожи, а также с косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими сухость и раздражение кожи.

• АТХ

  D10AD01, L01XX14, L01XF01

• Фармакологические группы

  Витамины и витаминоподобные средства

  Дерматотропные средства

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

  L70 Угри

  L81.8 Другие уточнённые нарушения пигментации

  L98.8 Другие уточнённые болезни кожи и подкожной клетчатки

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)