Трифлуридин + Типирацил

Комбинированный препарат, содержит трифлуридин — противоопухолевый аналог нуклеозида на основе тимидина и типирацил — ингибитор тимидинфосфорилазы.

Механизм действия

Препарат состоит из трифлуридина — аналога нуклеозида на основе тимидина и типирацила — ингибитора тимидинфосфорилазы в молярном соотношении 1:0,5 (весовое соотношение 1:0,471). Типирацил увеличивает действие трифлуридина путём ингибирования его метаболизма тимидинфосфорилазой.

После поглощения в раковых клетках трифлуридин включается в их ДНК, препятствует синтезу ДНК и ингибирует клеточную пролиферацию. Трифлуридин + Типирацил продемонстрировали противоопухолевую активность против дикого типа гена KRAS и мутантных человеческих колоректальных ксенотрансплантатов рака у мышей.

После приёма комбинации Трифлуридин + Типирацил дважды в день системная экспозиция (площадь под кривой концентрации, AUC) трифлуридина увеличивалась более чем пропорционально дозе в диапазоне от 15 до 35 мг/м². После введения комбинации Трифлуридин + Типирацил 35 мг/м² два раза в день средний период полувыведения (T_½) трифлуридина составлял 1,4 часа, а типирацила 2,1 часа после однократной дозы. Средний период полувыведения в равновесном состоянии трифлуридина составлял 2,1 часа, а типирацила — 2,4 часа.

Накопление трифлуридина было 3 раза для AUC_0–last и 2-кратного для максимальной концентрации в плазме (C_max) в равновесном состоянии, тогда как накопление типирацила не наблюдалось.

Введение однократной дозы комбинации Трифлуридин + Типирацил 35 мг/м², увеличивало средний AUC_0–last трифлуридина в 37 раз и C_max в 22 раза по сравнению с только трифлуридином в дозе 35 мг/м².

Всасывание

После однократного перорального приёма комбинации Трифлуридин + Типирацил 35 мг/м² у пациентов с колоректальным раком среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (TC_max) трифлуридина составляло около 2 часов.

Высококалорийная пища снижала C_max трифлуридина, C_max и AUC типирацила и примерно на 40 %, но не меняла AUC трифлуридина по сравнению с приёмом натощак. Рекомендуется принимать комбинацию Трифлуридин + Типирацил в течение 1 часа после завершения утреннего и вечернего приёма пищи.

Распределение

Трифлуридин в основном связывается с сывороточным альбумином. Связывание трифлуридина in vitro с белками плазмы превышает 96 %, независимо от концентрации лекарственного средства и наличия типирацила. Связывание типирацила с белками плазмы составляет менее 8 %.

Биотрансформация

Трифлуридин и типирацил не метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP). Трифлуридин в основном элиминируется метаболизмом с помощью тимидинфосфорилазы с образованием неактивного метаболита 5- (трифторметил) урацила. Никаких других основных метаболитов не было обнаружено в плазме или моче.

Выведение

После однократного перорального введения 60 мг комбинации Трифлуридин + Типирацил с ¹⁴C-трифлуридином общая кумулятивная экскреция радиоактивности составляла 60 % от вводимой дозы. Большая часть радиоактивности выводилось с мочой (55 % дозы) в виде изомеров 5- (трифторметил) урацила и трифлуридина глюкуронида в течение 24 часов, а экскреция с фекалиями и воздухом составляла менее 3 % для обоих. Неизменный трифлуридин составлял менее 3 % вводимой дозы в моче и фекалиях.

После однократного перорального введения 60 мг комбинации Трифлуридин + Типирацил с ¹⁴C-типирацилом регенерированная радиоактивность составляла 77 % дозы, которая состояла из 27 % выведения с мочой и 50 % экскреции с фекалиями. Типирацил был основным компонентом, а 6-ХМУ был основным метаболитом в моче и фекалиями.

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали химиотерапию на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана, биологическую терапию против VEGF, а также анти-EGFR терапию при диком типе гена RAS.

Противопоказан при беременности и лактации. Женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции.

Рекомендуемая начальная доза составляет 35 мг/м²–80 мг/м² (в пересчёте на трифлуридин) внутрь, 2 раза в день в течение 1 часа после завершения утреннего и вечернего приёма пищи в 1–5 и 8–12 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Анемия, нейтропения, астения/утомляемость, тошнота, тромбоцитопения, снижение аппетита, диарея, рвота, боли в животе и пирексия.

Тяжёлая миелосупрессия

Препарат вызывал тяжёлую и опасную для жизни миелосупрессию (класс 3–4), включающую анемию (18 %), нейтропению (38 %), тромбоцитопению (5 %) и фебрильную нейтропению (3,8 %). Один пациент (0,2 %) умер из-за нейтропенической инфекции. В данном исследовании 9,4 % пациентов получали гранулоцитарные колониестимулирующие факторы.

Полный анализ крови необходимо проводить до начала лечения и в 15 день каждого цикла приёма. Необходимо прервать приём препарата при фебрильной нейтропении, нейтропении 4-го класса или уровне тромбоцитов менее 50 000/мм³. После восстановления возобновить приём сниженной дозе препарата.

• Код МКБ 10

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки