Туроктоког альфа

Человеческий рекомбинантный фактор свёртывания крови VIII, гликопротеин, структура которого идентична структуре активированного человеческого фактора свёртывания VIII, и посттрансляционные модификации туроктокога альфа сходны с модификациями молекулы фактора VIII, полученного из плазмы крови. Производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомяка. Молекула туроктокога альфа является полипептидом, состоящим из тяжёлой цепи, имеющей массу 87 кДа, и лёгкой цепи, имеющей массу 79 кДа, соединённых нековалентными связями. Тяжёлая цепь эндогенного фактора VIII содержит B-домен различной длины, который в составе туроктокога альфа является укороченным В-доменом, состоящим всего из 21 аминокислотного остатка. Было показано, что в молекуле туроктокога альфа все шесть потенциальных мест сульфатирования тирозина являются сульфатированными. Сульфатирование тирозина в позиции Туг1680 важно для связывания эндогенного фактора свёртывания VIII с фактором фон Виллебранда. Показано, что в молекуле туроктокога альфа тирозин в позиции Tyr1680 также сульфатирован.

При введении пациенту, страдающему гемофилией, фактор VIII связывается с эндогенным фактором фон Виллебранда, циркулирующим в крови пациента. Комплекс фактор VIII/фактор фон Виллебранда состоит из двух молекул (фактор VIII и фактор фон Виллебранда) с различными физиологическими функциями.

Активированный фактор свёртывания VIII действует как кофактор для активированного фактора свёртывания IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, что приводит к образованию фибринового сгустка. Гемофилия А представляет собой сцепленное с полом наследственное нарушение свёртывания крови из-за снижения уровня активности фактора свёртывания VIII (VIII:C) и проявляется в виде профузного кровотечения в суставы, мышцы или внутренние органы, которое может быть либо спонтанным, либо результатом травмы или хирургического вмешательства. Благодаря заместительной терапии, уровень фактора свёртывания VIII в плазме крови повышается, тем самым достигается временная коррекция недостаточности фактора и склонности к кровотечениям.

Фармакокинетические параметры, полученные методом клоттиногового анализа. В скобках указано стандартное отклонение.

Пациенты старше 12 лет: показатель восстановления — 0,022 (0,004) ME/мл/ME/кг, AUC — 15,26 (5,77) ME × ч/мл, клиренс — 3,63 (1,09) — мл/ч/кг, T_½ — 11 (4,65) ч, V_ss— 47,4 (9,21) мл/кг, C_max — 1,226 (0,41) ME/л, среднее время циркуляции — 14,19 (5,08) часа.

Пациенты старше от 6 до менее 12 лет: показатель восстановления — 0,020 (0,004) ME/мл/ME/кг, AUC — 11,09 (5,77) ME × ч/мл, клиренс — 5,02 (1,09) — мл/ч/кг, T_½ — 8,02 (1,89) ч, V_ss — 46,82 (10,63) мл/кг, C_max — 1,07 (0,35) ME/л, среднее время циркуляции — 9,91 (2,57) часа.

Пациенты от 0 до менее 6 лет: показатель восстановления — 0,018 (0,004) ME/мл/ME/кг, AUC — 9,92 (5,77) ME × ч/мл, клиренс — 6,21 (1,09) — мл/ч/кг, T_½ — 7,65 (1,84) часа, V_ss — 56,68 (26,43) мл/кг, C_max — 1,00 (0,58) ME/л, среднее время циркуляции — 9,63 (2,50) часа.

Фармакокинетические параметры у пациентов младше 6 лет и пациентов в возрасте от 6 до 12 лет сопоставимы. Наблюдались некоторые отличия фармакокинетических параметров у пациентов детей и у взрослых. Более высокий клиренс и более короткий T_½, наблюдаемый у детей по сравнению со взрослыми с гемофилией A, может быть частично обусловлен большим объёмом плазмы на килограмм массы тела у детей.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов всех возрастных групп, страдающих гемофилией A (врождённая недостаточность фактора свёртывания VIII).

Повышенная чувствительность к туроктокогу альфа, повышенная чувствительность к белкам хомячков.

Поскольку гемофилия A редко наблюдается у женщин, опыт лечения фактором VIII при беременности и в период грудного вскармливания отсутствует. Поэтому применение туроктокога альфа у этой категории пациентов возможно только при наличии абсолютных показаний.

Вводят внутривенно.

Лечение следует начинать под руководством врача, имеющего опыт в лечении гемофилии.

Доза и продолжительность терапии зависит от степени недостаточности фактора свёртывания VIII, локализации и степени тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора свёртывания VIII выражают в ME, которые связаны с действующим стандартом ВОЗ для препаратов фактора VIII. Активность фактора свёртывания VIII в плазме выражают либо в процентах (относительно нормального уровня в человеческой плазме), либо в ME (относительно Международного стандарта для фактора VIII в плазме).

1 ME активности фактора свёртывания VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Доза варьирует от 20 до 60 ME фактора VIII на 1 кг массы тела. Доза и частота введения зависят от показаний, возраста, клинической ситуации.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, головокружение

Нарушения психики

Нечасто — бессонница

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, лимфедема.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, увеличение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — скелетно-мышечная ригидность, артропатия, боль в конечностях, костно-мышечная боль

Общие реакции

Утомляемость, ощущение жара, периферический отёк, пиретическая реакция; нечасто — утомляемость, ощущение жара, периферический отёк, пиретическая реакция, гематома (после травмы или манипуляций).

Местные реакции

Нечасто — эритема, экстравазация в месте инъекции.

При применении белковых препаратов для внутривенного введения возможно развитие аллергических реакций по типу реакции гиперчувствительности. Препарат содержит следовые количества белков хомячка, которые у некоторых пациентов могут вызвать аллергические реакции. В случае появления симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить применение и связаться со своим врачом и/или обратиться в службу экстренной медицинской помощи. Пациентов необходимо проинформировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, к которым относятся аллергическая сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в грудной клетке, свистящее дыхание, снижение артериального давления и анафилаксия.

В случае развития анафилактического шока необходимо провести стандартную противошоковую терапию.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору свёртывания VIII является известным осложнением заместительной терапии у пациентов с гемофилией A. Ингибиторы обычно представляют собой иммуноглобулины класса G(IgG), действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII и количественно выражается в единицах Бетезда на 1 мл плазмы на основании результатов модифицированного количественного анализа. Риск образования ингибиторов коррелирует с количеством дней введения фактора VIII, наиболее высок риск на протяжении первых 20 дней введения. В редких случаях ингибиторы могут появиться после первых 100 дней введения.

В целом, у всех пациентов, получающих препараты фактора свёртывания крови VIII, следует проводить тщательный мониторинг наличия ингибиторов при помощи клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если активность фактора свёртывания VIII не достигает ожидаемого уровня, или не удаётся достичь контроля кровотечения при введении адекватной дозы препарата, следует провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с ингибиторами терапия фактором VIII может быть неэффективной, и для них следует рассмотреть другие варианты терапии. Ведение таких пациентов следует осуществлять под руководством врачей, имеющих опыт в лечении гемофилии с ингибиторами фактора свёртывания VIII.

• АТХ

  B02BD02

• Фармакологическая группа

  Коагулянты (в том числе факторы свёртывания крови), гемостатики

• Коды МКБ 10

  D68.2 Наследственный дефицит других факторов свёртывания

  D68.4 Приобретённый дефицит фактора свёртывания