Умеклидиния бромид

Механизм действия

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Он представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, который действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие, конкурентно ингибируя связывание ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа m₃, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в лёгкие.

Фармакодинамические эффекты

В 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании эффективности умеклидиния 55 мкг/доза наблюдалось увеличение объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) после первой дозы в 1-й день, при этом наблюдалось увеличение на 0,07 л через 15 минут по сравнению с плацебо (р <0,001). Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ₁, определяемая в течение первых 6 часов после применения препарата в 1-й день, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,11 л при применении плацебо. Разница между исходным показателем и пиковым ОФВ1, определяемая в течение первых 6 часов после применения препарата на 24-й неделе, составляла 0,23 л при применении умеклидиния 55 мкг/доза по сравнению с 0,1 л при применении плацебо.

Влияние умеклидиния в дозе 500 мг на длительность интервала QT оценивали в плацебо- и моксифлоксацинконтролируемом исследовании интервала QT у 103-х здоровых добровольцев. После многократного применения умеклидиния в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней не наблюдалось клинически значимое влияние на длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика).

Абсорбция

У здоровых добровольцев после ингаляции умеклидиния средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) достигалась через 5–15 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13 % дозы с учётом весьма незначительного всасывания вещества в полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния через 7–10 дней достигалось равновесное состояние с 1,5–2-кратным накоплением. После ингаляции умеклидиния его системная экспозиция была пропорциональна дозе.

Распределение

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объём распределения (V_d) составлял 86 л. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составляло 89 %.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450, и является субстратом переносчика P-гликопротеина (P-gp). Основным путём метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов, обладающих либо существенно более низкой фармакологической активностью, либо неустановленной фармакологической активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Лекарственное взаимодействие

Умеклидиний является субстратом переносчика P-gp и изофермента CYP2D6. У здоровых добровольцев определяли влияние ингибитора переносчика P-gp верапамила (240 мг 1 раз в сутки) на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии. Влияние верапамила на C_max умеклидиния не наблюдалось. Отмечалось приблизительно 1,4-кратное повышение средней AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») умеклидиния. Влияние генотипически медленного метаболизма изофермента CYP2D6 на фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивалось у здоровых добровольцев (нормальный метаболизм изофермента CYP2D6 и медленный метаболизм изофермента CYP2D6). Клинически значимое различие в системной экспозиции умеклидиния (500 мкг) после повторных ежедневных ингаляций доз у лиц с нормальным и медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 не наблюдалось.

Элиминация

Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. Через 192 часа после внутривенного введения около 58 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (или 73 % выделенного радиоактивного вещества), было выведено кишечником. Почками было выведено 22 % дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом (27 % выделенного радиоактивного вещества), через 168 часов. Выведение связанного с препаратом вещества кишечником после внутривенного введения указывает на выведение его с желчью. Через 168 часов после перорального приёма препарата здоровыми мужчинами основная масса радиоактивного вещества была выведена главным образом кишечником (92 % принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, или 99 % выделенного радиоактивного вещества). При пероральном приёме почками выводится менее 1 % дозы вещества (1 % выделенного радиоактивного вещества), что указывает на весьма незначительное всасывание при данном пути введения препарата. После повторных ингаляций умеклидиния в течение 10 дней период полувыведения (T_½) из плазмы составил в среднем 19 часов, при этом от 3 до 4 % неизменённого вещества было выведено почками в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал сходство фармакокинетики умеклидиния, определённой у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких в возрастной группе 65 лет и старше и в возрастной группе до 65 лет.

Нарушение функции почек

При исследовании пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменения связывания с белками у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс B по Чайлд-Пью) не было получено данных, указывающих на увеличение системной экспозиции умеклидиния (C_max и AUC). Отсутствуют признаки изменений связывания с белками у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не проводилось.

Другие группы пациентов

Данные популяционного анализа фармакокинетики показали, что коррекция дозы умеклидиния в зависимости от возраста, расовой и половой принадлежности, применения ингаляционных глюкокортикостероидов или массы тела не требуется. При исследовании пациентов со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не было получено данных, указывающих на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Поддерживающая бронхорасширяющая терапия, направленная на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни лёгких.

Гиперчувствительность, тяжёлые аллергические реакции на белок молока (см. раздел «Особые указания»), возраст до 18 лет.

Сердечно-сосудистые реакции, такие как сердечные аритмии (например фибрилляция предсердий и тахикардия), могут наблюдаться после применения антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе умеклидиния. Поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно с сердечными аритмиями.

Учитывая антимускариновую активность умеклидиния, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения умеклидиния при беременности не проведено. В доклинических исследованиях не было выявлено прямое или косвенное вредное воздействие, относящееся к репродуктивной токсичности.

Применение умеклидиния у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Данные о выделении умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключён.

Решение об отмене препарата или о прекращении грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от соотношения пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребёнка.

Фертильность

Данные по влиянию умеклидиния на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Предназначен для ингаляционного применения. Препарат следует применять 1 раз в сутки, ежедневно в одно и то же время.

Рекомендуемая доза — 1 ингаляция (55 мкг/доза) 1 раз в сутки.

Профиль безопасности умеклидиния основан на данных, полученных в исследованиях с участием примерно 1 700 пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких, получавших дозы 55 мкг или более в течение периода до одного года. Из них примерно 600 пациентов получали рекомендуемую дозу 55 мкг 1 раз в сутки.

Нежелательные реакции, выявленные в четырёх исследованиях эффективности и долгосрочном исследовании безопасности (с участием примерно 1 400 пациентов, получавших умеклидиний), представлены ниже.

Нежелательные реакции перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции мочевыводящих путей, синусит, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль.

Со стороны сердца

Часто — тахикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — запор, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь.

При проведении клинических исследований не было получено данных о передозировке умеклидиния.

Симптомы

Передозировка умеклидиния может вызывать развитие симптомов и признаков, соответствующих нежелательным реакциям, развивающимся при ингаляционном введении известных антагонистов мускариновых рецепторов (например сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия).

Лечение

В случае передозировки требуется поддерживающая терапия и при необходимости за больным обеспечивается соответствующее наблюдение.

Дальнейшее лечение необходимо проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Согласно имеющимся клиническим данным, клинически значимое лекарственное взаимодействие не выявлено.

Умеклидиний предназначен для применения в качестве поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни лёгких. Не следует применять препарат для купирования острых симптомов, то есть в качестве неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма. Для купирования острых симптомов необходимо использовать бронходилататор короткого действия. Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, в этом случае пациенту требуется консультация врача.

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение умеклидиния может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение умеклидиния, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Умеклидиний предназначен для поддерживающего лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции хронической обструктивной болезни лёгких существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза хронической обструктивной болезни лёгких.

Особые группы пациентов

Детский возраст

Умеклидиний не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показания для его назначения.

Пожилой возраст

Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Исследований по применению умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не проводилось.

Исследования по изучению влияния умеклидиния на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводились. Не наблюдалось нежелательных реакций, связанных с приёмом умеклидиния, которые могли бы повлиять на способность выполнять задачи, требующие принятия решений, двигательных или когнитивных навыков.

• АТХ

  R03BB07

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Код МКБ 10

  J44 Другая хроническая обструктивная лёгочная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)