Валацикловир

Валацикловир — пролекарство, в организме быстро и почти полностью превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность. Ацикловир является структурным аналогом пуриновых нуклеозидов (нормальные компоненты ДНК), взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и блокирует размножение вирусов. Избирательная противогерпетическая активность обусловлена сродством к тимидинкиназе Herpes simplex, Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барр. Под действием тимидинкиназы вирусов трансформируется в ацикловирмонофосфат, при участии гуанилаткиназы клеток человека — в ацикловирдифосфат и затем — в активную форму ацикловиртрифосфат. Трифосфат блокирует репликацию вирусной ДНК за счёт конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и торможения элонгации цепи ДНК. Ацикловир in vitro активен в отношении вирусов Herpes simplex 1 и 2 типа, Varicellа zoster (менее активен, чем в отношении Herpes simplex, вследствие более эффективного фосфорилирования соответствующей тимидинкиназой), вируса Эпштейна-Барр, ЦМВ и человеческого вируса герпеса 6 типа.

Резистентность штаммов Herpes simplex и Varicellа zoster развивается вследствие фенотипического дефицита вирусной тимидинкиназы, либо из-за скрытых изменений в тимидинкиназе или ДНК-полимеразе; устойчивость встречается в исключительных случаях у пациентов с нормальным иммунологическим статусом и значительно чаще на фоне выраженного иммунодефицита (при инфицировании ВИЧ, у больных, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и др.).

После приёма внутрь валацикловир быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и в результате метаболизма при «первом прохождении» через кишечник и/или печень вследствие ферментативного гидролиза быстро и почти полностью (99 %) превращается в ацикловир и L-валин.

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после приёма внутрь изучалась в 14-ти исследованиях на здоровых взрослых добровольцах (n = 283).

При приёме валацикловира гидрохлорида в дозе 1 000 мг абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5 ± 9,1)% и не зависит от приёма пищи. Фармакокинетические параметры после приёма различных доз валацикловира гидрохлорида не пропорциональны дозе. Так, после однократного приёма валацикловира гидрохлорида в дозах 100, 250, 500, 750 и 1 000 мг Максимальная концентрация ацикловира в плазме крови достигает 0,83; 2,15; 3,28; 4,17 и 5,65 мкг/мл, AUC — 2,28; 5,76; 11,59; 14,11 и 19,52 ч × мкг/мл соответственно. После многократного приёма валацикловира гидрохлорида в дозах 250, 500 и 1 000 мг 4 раза в сутки в течение 11 дней максимальная концентрация составляет 2,11; 3,69 и 4,96 мкг/мл и AUC — 5,66; 9,88 и 15,70 ч × мкг/мл соответственно. Время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 1,6–2,1 часа. Концентрации в плазме неизменённого валацикловира низкие, максимальная концентрация ниже 0,5 мкг/мл при всех исследованных дозах, через 3 часа валацикловир уже не определяется в плазме; связывание валацикловира с белками плазмы — 13,5–17,9 %. Ацикловир биотрансформируется под действием алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и, в меньшей степени, альдегидоксидазы в неактивные метаболиты. Метаболизм валацикловира/ацикловира не связан с ферментами цитохрома P450.

Период полувыведения валацикловира — менее 30 минут, период полувыведения ацикловира после приёма валацикловира гидрохлорида составляет 2,5–3,3 часа (у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек), у пожилых пациентов (65 лет–83 года) — 3,3–3,7 часа, увеличивается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Валацикловир выводится с мочой (45,6 %) и с фекалиями (47,12 %) в течение 96 часов. Почечный клиренс — около 255 мл/мин. Из всего количества валацикловира, выводимого почками, более 80–89 % элиминируется в виде ацикловира. Менее 1 % валацикловира выводится в неизменённом виде. После повторного применения валацикловира у пациентов с нормальной функцией почек ацикловир не кумулирует.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Заболевания печени

У пациентов с заболеваниями печени средней (цирроз, доказанный путём биопсии) или тяжёлой (доказанный биопсией цирроз с/без асцита) степени выраженности скорость, но не степень превращения валацикловира в ацикловир, снижается; период полувыведения ацикловира не изменяется.

ВИЧ-инфицированные пациенты

У 9 пациентов с ВИЧ (число CD4 клеток <150 клеток/мм³) при приёме валацикловира гидрохлорида в дозе 1 000 мг 4 раза в сутки в течение 30 дней фармакокинетические показатели валацикловира и ацикловира не отличались от наблюдаемых у здоровых добровольцев.

Тератогенность

Валацикловир не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при введении в дозах 400 мг/кг в период органогенеза (при этом концентрации в плазме превышали таковую у человека в 10 и 7 раз соответственно).

Фертильность

Валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс, получавших внутрь дозу 200 мг/кг/сут (при этом концентрация в крови превышала таковую у человека в 6 раз).

• Опоясывающий лишай;
• инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (в том числе генитальный герпес);
• профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.

• Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру;
• трансплантация костного мозга;
• ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
• детский возраст до 12 лет;
• детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

• Почечная недостаточность;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции у пациентов;
• пациенты с риском дегидратации;
• одновременный приём нефротоксичных лекарственных средств;
• беременность;
• период лактации;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения валацикловира у беременных женщин не проведено.

В экспериментальных исследованиях валацикловир не оказывал тератогенного воздействия у крыс и кроликов. При пероральном приёме валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс.

Имеются ограниченные данные по применению валацикловира и незначительные данные по применению ацикловира (активный метаболит валацикловира) при беременности у женщин. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врождённых дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией.

Валацикловир применяют при беременности в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения валацикловира в период грудного вскармливания не проведено.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь максимальная концентрация ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приёме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребёнок подвергается такому же воздействию ацикловира, как при приёме внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.

Валацикловир в неизменённом виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребёнка.

Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Внутрь (независимо от приёма пищи). Режим дозирования устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний. Терапию рекомендуется начинать как можно раньше, наибольшая эффективность отмечается, если лечение было начато в течение 48 часов от первого появления признаков или симптомов заболевания (высыпания, боль или ощущение жжения). При опоясывающем лишае — по 1 000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

При простом герпесе, включая генитальный рецидивирующий герпес — по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней.

На фоне почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от клиренса креатинина; в случае проведения гемодиализа препарат назначают после него.

Категории частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота; редко — дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны системы крови и органов кроветворения

Очень редко — лейкопения (в основном отмечается у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко — анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психики

Часто — головная боль: редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко — тремор, ажитация, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы в основном обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с почечной недостаточностью или другими предрасполагающими состояниями.

У пациентов с трансплантированным органом, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаше, чем при приёме в более низких дозах.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — одышка.

Со стороны пенсии и желчевыводящих путей

Очень редко — обратимые нарушения функциональных печёночных проб, которые иногда расценивают как проявление гепатита.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто — высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко — зуд; очень редко — крапивница, aнгионевротический отёк.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко — нарушение функции почек; очень редко — острая почечная недостаточность, почечная колика.

Также отмечалось осаждение кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Во время лечения следует соблюдать адекватный питьевой режим.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получавших валацикловир.

Симптомы

При передозировке валацикловира возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота. Для предупреждения передозировки следует соблюдать режим дозирования. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные).

Лечение

Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае передозировки.

Клинически значимые взаимодействия не установлены.

Ацикловир в неизменённом виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.

После назначения препарата Валацикловир в дозе 1 000 мг циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путём, что и валацикловир, повышают AUC ацикловира и таким образом, снижают его почечный клиренс. Однако, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валацикловир в этом случае не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения препарата Валацикловир в более высоких дозах (4 000 мг в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый после трансплантации органов) при одновременном приёме этих препаратов.

Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Гидратация

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов

Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валацикловир должна быть уменьшена в зависимости от степени нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят в основном обратимый характер.

Применение высоты доз валацикловира при нарушении функции печени и после трансплантации печени

Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 000 мг в сутки и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы препарата Валацикловир должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при трансплантации печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявление ЦМВ инфекции и заболевания.

Использование при генитальном герпесе

Пациентам следует воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если начато противовирусное лечение. Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валацикловир рекомендуется в сочетании с надёжными средствами барьерной контрацепции.

Применение при ЦМВ инфекциях

Применение валацикловира в высоких дозах для профилактики ЦМВ инфекции приводит к более частому появлению побочных эффектов, включая нарушения со стороны центральной нервной системы, чем при применении в более низких дозах по другим показаниям. Необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек у таких пациентов с коррекцией дозы препарата при необходимости.

Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.

• АТХ

  J05AB11

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Коды МКБ 10

  A60 Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция

  B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса

  B01 Ветряная оспа [varicella]

  B02 Опоясывающий лишай [herpes zoster]

  B25 Цитомегаловирусная болезнь

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)