Валбеназин

Валбеназин — ингибитор везикулярного моноаминового транспортёра 2 (VMAT2).

Механизм действия

Механизм действия валбеназина при лечении поздней дискинезии неизвестен, считается, что валбеназин производит обратимое торможение везикулярного моноаминового транспортёра 2 (VMAT2), который регулирует захват моноамина из цитоплазмы к синаптической везикуле.

Валбеназин и его активный метаболит ([+]-α-HTBZ) демонстрируют приблизительное пропорциональное увеличение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и максимальной концентрации в плазме после однократного введения пероральной дозы от 40 до 300 мг.

Абсорбция

После перорального введения время достижения максимальной концентрации валбеназина в плазме составляет от 30 минут до 1 часа. Валбеназин достигает стационарных концентраций в плазме в течение 1 недели. Абсолютная биодоступность валбеназина составляет приблизительно 49 %. Метаболит [+]-α-HTBZ достигает максимальной концентрации через 4–8 часов после приёма валбеназина.

Употребление жирной пищи снижает максимальную концентрацию валбеназина примерно на 47 % и AUC примерно на 13 %. Максимальная концентрация и AUC метаболита [+]-α-HTBZ не подвержены влиянию пищи.

Распределение

Валбеназин и метаболит [+]-α-HTBZ связываются с белками более 99 % и примерно 64 % соответственно. Средний равновесный объём распределения валбеназина составляет 92 л.

Неклинические данные у крыс Long-Evans показывают, что валбеназина может связываться с меланинсодержащими структурами глаза, такими как увеальный тракт. Актуальность этого наблюдения для клинического использования валбеназина неизвестна.

Выведение

Валбеназин имеет среднее значение общей системной скорости выведения 7,2 л/час. Валбеназин и метаболит [+]-α-HTBZ имеют период полувыведения от 15 до 22 часов.

Метаболизм

Валбеназин интенсивно метаболизируется после перорального введения путём гидролиза эфира валина с образованием активного метаболита ([+]-α-HTBZ) и окислительного метаболизма, главным образом CYP3A4/5, с образованием моноокисленного валбеназина и других метаболитов. Метаболит [+]-α-HTBZ, по-видимому, также частично метаболизируется CYP2D6.

Результаты исследований in vitro показывают, что валбеназин и метаболит [+]-α-HTBZ не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5 или индуцируют CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

Результаты исследований in vitro показывают, что валбеназин и метаболит [+]-α-HTBZ не ингибируют транспортёры (BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3) в клинически значимых концентрациях.

Экскреция

После введения пероральной дозы 50 мг меченного валбеназина (то есть 63 % от рекомендуемой дозы лечения) примерно 60 % и 30 % вводимой радиоактивности отмечались в моче и фекалиях соответственно. Менее 2 % выделялось в виде неизменного валбеназина или [+]-α-HTBZ в моче или фекалиях.

Поздняя дискинезия у взрослых.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения валбеназина у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных не выявили пороков развития при дозах в 1,8 и 24 раза превышавших максимально рекомендуемую дозу для человека. При этом отмечалось увеличение числа мертворождений и количества послеродовых смертельных случаев при дозах 0,4 и 1,2 (от максимально рекомендованной для человека) и задержка развития плода при дозах в 24 раза превышавших максимально рекомендуемую дозу для человека. Исследование плодовитости животных показало, что этот препарат не влиял на параметры спермы или матки, но он задерживал спаривание у обоих полов, что приводило к более низкому числу беременностей и нарушало эстральную цикличность в дозе 1,2 от максимально рекомендованной для человека.

Противопоказано применение валбеназина при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения валбеназина в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных об экскреции валбеназина в молоко человека.

Исследования показали выделение валбеназина в молоко лактирующих животных.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Начальная доза валбеназина составляет 40 мг внутрь один раз в сутки. Через неделю дозу валбеназина увеличивают до рекомендуемой дозы 80 мг один раз в день.

Побочные эффекты валбеназина, наблюдавшиеся в 3-х плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 6 недель и частотой ≥2 % и выше, чем в группе плацебо: сонливость, утомляемость, антихолинергические эффекты (сухость во рту, запор, нарушение внимания, размытость зрения, задержка мочи), нарушение равновесия и походки, головокружение, головная боль, акатизия, рвота, тошнота, артралгия.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Совместное использование валбеназина с ингибиторами МАО может увеличить концентрацию моноаминовых нейротрансмиттеров в синапсах, что потенциально может привести к увеличению риска неблагоприятных реакций, таких как серотониновый синдром, или ослабление лечебного эффекта валбеназина. Необходимо избегать совместное использования валбеназина с ингибиторами МАО.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Совместное использование валбеназина с сильными ингибиторами CYP3A4 увеличивало максимальную концентрацию в плазме и AUC валбаназина и его активного метаболита. Необходимо снижать дозу валбеназина при его совместном приёме с сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, кларитромицин).

Сильные ингибиторы CYP2D6

Совместное использование валбеназина с сильными ингибиторами CYP2D6 может увеличить экспозицию (максимальную концентрацию в плазме крови и AUC) активного метаболита валбеназина. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы валбеназина на основе переносимости препарата при его совместном приёме с сильными ингибиторами CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин).

Сильные индукторы CYP3A4

Совместное использование валбеназина с сильнымм индукторамм CYP3A4 уменьшало экспозицию валбазина и его активного метаболита. Не рекомендуется использовать сильные индукторы CYP3A4 на фоне приёма валбеназина (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой)

Дигоксин

Совместное использование валбеназина с дигоксином увеличивает уровень дигоксина в крови из-за ингибирования P-гликопротеина кишечника (P-gp). Следует контролировать концентрацию дигоксина при совместном введении валбеназина с дигоксином, может потребоваться изменение дозировки дигоксина.

Сонливость

Валбеназин может вызвать сонливость. Пациенты не должны выполнять действия, требующие умственной активности, такие как эксплуатация автотранспортного средства или опасного оборудования, пока они не узнают, как они будут переносить валбеназин.

Увеличение интервала QT

Валбеназин может увеличивать интервал QT, хотя степень удлинения QT не является клинически значимой при концентрациях, ожидаемых при рекомендуемом дозировании. У пациентов, принимающих сильные ингибиторы CYP2D6 или CYP3A4 или у пациентов, которые являются слабыми метаболизаторами CYP2D6, экспозиция валбеназина может повышаться, а удлинение интервала QT клинически значимым. Для пациентов, которые являются слабыми метаболизаторами CYP2D6 или принимают сильный ингибитор CYP2D6, может потребоваться снижение дозы валбеназина. Валбеназин следует избегать у пациентов с врождённым длительным синдромом QT или с аритмиями, связанными с удлинением интервала QT.

• АТХ

  N07XX13

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Код МКБ 10

  G24.0 Дистония, вызванная лекарственными средствами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)