Валдекоксиб

Валдекоксиб — нестероидный противовоспалительный препарат, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза Pg в основном за счёт ингибирования ЦОГ-2. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ-1.

Быстро всасывается после приёма внутрь.

Абсолютная биодоступность — 83 %.

Приём пищи не оказывает значимого влияния на максимальную концентрацию в плазме крови и AUC. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около 3 часов. Приём препарата вместе с пищей с высоким содержанием жира увеличивает время достижения максимальной концентрации в плазме на 1–2 часа. После однократного приёма внутрь в дозах от 1 до 400 мг AUC изменяется пропорционально дозе. При многократном приёме в дозе до 100 мг/сут в течение 14 дней AUC возрастает более пропорционально при назначении в дозах, превышающих 10 мг 2 раза в сутки, C_ss достигается через 4 дня. Фармакокинетические параметры на фоне приёма в течение 14 дней в дозе 10 мг/сут: AUC_{(0–24 часа)} — 1 479 + 291,9 ч × нг/мл, максимальная концентрация — 161,1 + 48,1 нг/мл, время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 2,25 + 0,71 часа, C_min — 21,9 + 7,68 нг/мл, период полувыведения — 8,11 + 1,32 часа.

Связь с белками плазмы — 98 % в диапазоне концентраций от 21 до 2 384 нг/мл. Объём распределения — 86 л.

Валдекоксиб и его активный метаболит преимущественно накапливаются в эритроцитах; при этом соотношение между концентрацией валдекоксиба в клетках крови и в плазме составляет примерно 2,5:1 и остаётся практически постоянным при терапевтических концентрациях валдекоксиба в крови.

Метаболизируется в печени с участием цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2C9), а также путём глюкуронирования. Идентифицирован один активный метаболит валдекоксиба, концентрация которого составляет примерно 10 % от концентрации валдекоксиба. Метаболит обладает меньшей фармакологической активностью, чем валдекоксиб; менее 2 % выводится с мочой и калом в виде метаболита. Плазменный клиренс — 6 л/ч. Период полувыведения — 8–11 часов и увеличивается с возрастом.

Менее 5 % препарата выводится в неизменённом виде с мочой и калом. Примерно 70 % дозы выводится с мочой в форме метаболитов, и около 20 % — в форме N-глюкуронида валдекоксиба.

Не наблюдается клинически значимой зависимости фармакокинетических параметров от возраста и пола пациентов.

• Острый болевой синдром (в том числе боль в послеоперационном периоде);
• остеоартроз и ревматоидный артрит;
• первичная альгодисменорея.

• Гиперчувствительность (в том числе к сульфонамидам в анамнезе);
• «аспириновая» астма, крапивница или другие аллергические реакции на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2);
• острая пептическая язва;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• тяжёлая хроническая сердечная недостаточность;
• тяжёлая печёночная недостаточность'
• беременность (III триместр);
• период лактации;
• возраст до 18 лет.

• Кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта в анамнезе;
• состояние после аорто-коронарного шунтирования;
• заболевания, течение которых усугубляется при задержке жидкости в организме (в том числе хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия);
• выраженная дегидратация (должна быть скорректирована до начала лечения);
• нарушение функции печени и/или почек;
• пожилой возраст;
• приём ацетилсалициловой кислоты;
• беременность (I и II триместр).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения валдекоксиба у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности валдекоксиба.

Применение валдекоксиба при беременности возможно в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения валдекоксиба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно выделяется ли валдекоксиб в человеческое молоко. Валдекоксиб и его активный метаболит выводятся из организма молоком лактирующих крыс.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Купирование острой боли

40 мг 1 раз в день. В 1 день лечения при необходимости возможно повторное назначение 40 мг.

Профилактика или уменьшение послеоперационных болей

40 мг в течение 1 часа перед хирургическим вмешательством. Дополнительно можно назначить 40 мг в 1-й день после операции для поддержания эффекта. Далее препарат назначают в дозе 40 мг 1 раз в сутки.

Симптоматическое лечение остеоартроза и ревматоидного артрита

10 мг 1 раз в сутки. У ряда пациентов может достигаться более выраженный эффект при приёме 20 мг 1 раз в сутки.

Симптоматическое лечение первичной альгодисменореи

40 мг 1 раз в сутки. В 1 день лечения при необходимости возможно повторное назначение 40 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Вес пациента

Пациентам с массой тела менее 50 кг, начинать терапию следует с наиболее низких рекомендованных доз: при остеоартрозе и ревматоидном артрите — 10 мг в сутки, а при острой боли — 40 мг в сутки.

Печёночная недостаточность

При незначительно выраженной печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется. При печёночной недостаточности средней степени тяжести следует снизить дозу: при остеоартрозе и ревматоидном артрите — 10 мг 1 раз в сутки, при острой боли и первичной альгодисменорее суточная доза должна не превышать 20 мг.

Почечная недостаточность

При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также пациентам с предрасположенностью к задержке жидкости, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно контролировать функцию почек.

Одновременный приём с флуконазолом: валдекоксиб следует назначать в минимальной рекомендованной дозе.

В контролируемых испытаниях при применении валдекоксиба в дозе 10 или 20 мг/сут у пациентов с ревматоидным артритом (n=2 684) и остеоартритом (n=2 665) отмечались следующие побочные эффекты (безотносительно причинной связи с приёмом препарата):

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

2–10 % — повышение АД, анемия; 0,1–1,9 % — развитие (усугубление) сердечной недостаточности, аневризма, стенокардия, аритмия, кардиомиопатия, заболевания коронарных артерий, шум в сердце, гипотензия, брадикардия, сердцебиение, тахикардия, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, лимфангиит, лимфопения; <0,1 % — вазоспазм, изменения на ЭКГ, стеноз аорты, стеноз сонной артерии, фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков, коронарный тромбоз, блокада сердца, нарушение функционирования сердечного клапана, митральная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, перикардит, синкопе, тромбофлебит, нестабильная стенокардия, лимфомоподобное заболевание, панцитопения.

Со стороны нервной системы и органов чувств

2–10 % — головокружение, головная боль; 0,1–1,9 % — повышенный тонус мышц, цереброваскулярные заболевания, гипестезия, мигрень, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, подергивания, вертиго, астения, слабость, недомогание, тревожность, спутанность сознания, развитие (усугубление) депрессии, инсомния, нервозность, сонливость, патологические сновидения, боль в ухе, тиннит, нарушение зрения, нечёткость зрения, катаракта, конъюнктивальная геморрагия, конъюнктивит, боль в глазах, кератит, ксерофтальмия, изменение вкусовых ощущений; <0,1 % — гипертензивная энцефалопатия, судороги, доброкачественное новообразование мозга, маниакальные реакции, психоз, отслоение сетчатки.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

2–10 % — ощущение переполнения в животе, абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, метеоризм; 0,1–1,9 % — нарушения стула, повышение частоты стула, запор, дивертикулёз, сухость во рту, язвы и эрозии желудка и/или двенадцатиперстной кишки, дуоденит, отрыжка, эзофагит, энкопрез, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-пищеводный рефлюкс, гематемезис, кровянистый стул, геморрой, геморроидальное кровотечение, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, тенезмы, стоматит, заболевания зубов, рвота, нарушение функции печени, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, гепатит, анорексия, повышение аппетита; <0,1 % — аппендицит, колит с кровотечением, дисфагия, эзофагеальная перфорация, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная обструкция и непроходимость, перитонит, холелитиаз, карцинома желудка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

0,1–1,9 % — случайные переломы, артралгия, тендинит, ригидность затылка, остеопороз, синовит; <0,1 % — патологический перелом, остеомиелит.

Со стороны мочеполовой системы

0,1–1,9 % — аменорея, дисменорея, лейкорея, мастит, нарушение менструального цикла, меноррагия, вагинальное кровотечение, заболевания простаты, дизурия, импотенция, альбуминурия, гематурия, олигурия, цистит, пиурия, повышение частоты мочеиспускания, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей; <0,1 % — цервикальная дисплазия, карцинома мочевого пузыря, карцинома простаты, острая почечная недостаточность, пиелонефрит, камень почки.

Со стороны респираторной системы

2–10 % — синусит, инфекция верхних дыхательных путей; 0,1–1,9 % — средний отит, патологические дыхательные шумы, бронхит, бронхоспазм, кашель, диспноэ, эмфизема, ларингит, фарингит, пневмония, плеврит, ринит; <0,1 % — лёгочная карцинома, апноэ, плевральный выпот, отёк лёгких, фиброз лёгких, инфаркт лёгкого, лёгочная геморрагия, лёгочная недостаточность.

Со стороны кожных покровов

0,1–1,9 % — акне, алопеция, дерматит, в том числе грибковый, экзема, светочувствительность, эритематозная сыпь, макулопапулёзная сыпь, сухость кожи, гипертрофия рогового слоя кожи, изъязвление кожи, повышенная потливость; <0,1 % — базалиома, меланома.

Аллергические реакции

2–10 % — сыпь; 0,1–1,9 % — усугубление аллергии, зуд, крапивница, генерализованный отёк, отёк лица.

Прочие

2–10 % — гриппоподобные симптомы, случайная травма, периферические отёки, боль в спине, миалгия; 0,1–1,9 % — зоб, озноб, галитоз, периорбитальный отёк; болевой синдром, в том числе боль в груди; лихорадка, приливы, повышение щелочной фосфатазы, повышение концентрации мочевинного азота крови, повышение креатининфосфокиназы, гиперкреатининемия, повышение лактатдегидрогеназы, сахарный диабет, глюкозурия, гипергликемия, подагра, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия/гипокалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипокальциемия, усиление жажды, снижение/повышение массы тела, новообразование в молочной железе, липома, злокачественная кистозная опухоль яичника, экхимоз, носовое кровотечение, Herpes simplex, Herpes zoster, грибковая инфекция, кандидоз, генитальный кандидоз, инфекция мягких тканей, вирусная инфекция, перемежающаяся хромота, приобретённая гемангиома, варикозное расширение вен; <0,1 % — гиперпаратиреоидизм, дегидратация, карцинома, эмболия, лёгочная эмболия, тромбоз, сепсис.

Пострегистрационные побочные эффекты

Эти эффекты выбраны ввиду их серьёзности, предоставлении данных о частоте их встречаемости, либо о возможной причинной связи с приёмом валдекоксиба, или сочетания этих причин. Поскольку об этих эффектах сообщалось добровольно в популяции неизвестного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или причинную связь с воздействием лекарства.

Общие

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отёк.

Кожа и её придатки

Эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Симптомы

Острой передозировки нестероидными противовоспалительными средствами: сонливость, вялость, боль в эпигастрии, тошнота, рвота, возможно кровотечение из желудочно-кишечного тракта, редко — гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания, кома, могут наблюдаться анафилактоидные реакции.

Лечение

Промывание желудка, индукция рвоты и/или введение активированного угля (60–100 г — взрослым, 1–2 г/кг — детям) и/или осмотических слабительных, симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфический антидот не найден. Форсированный диурез, защелачивание мочи или гемодиализ не эффективны из-за высокого связывания с белками. С помощью гемодиализа удаляется только около 2 % валдекоксиба, попавшего в системную циркуляцию.

Лекарственные средства, ингибирующие активность изоферментов системы цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2С9), при одновременном применении могут вызвать увеличение AUC валдекоксиба. AUC валдекоксиба увеличивается на 62 % при его одновременном применении с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) и на 38 % — при одновременном применении с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4). Пациентам, получающим флуконазол, валдекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

При совместном назначении с кетоконазолом коррекции дозы не требуется.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лекарственных средств, имеющих узкий терапевтический индекс и метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием фермента CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол), а также при одновременном назначении с лекарственными средствами — субстратами CYP2C19 (фенитоин, диазепам, имипрамин, омепразол).

Не оказывает влияния на фармакокинетику пропофола (субстрат CYP2C9), фентанила (субстрат CYP3A4), ингаляционных анестетиков (в том числе динитрогена оксида и изофлурана).

Совместное назначение валдекоксиба с варфарином приводит к статистически значимому увеличению AUC R- и S-варфарина (на 12 и 15 % соответственно) и фармакодинамических эффектов варфарина. Хотя средние значения МНО увеличиваются незначительно, однако при этом наблюдается повышение суточных колебаний протромбинового времени. На фоне назначения валдекоксиба выраженность эффектов варфарина и других антикоагулянтов следует тщательно контролировать, особенно в течение нескольких первых дней терапии (повышен риск возникновения кровотечений).

Валдекоксиб может понижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Нестероидные противовоспалительные средства могут уменьшать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков за счёт уменьшения почечного синтеза простагландинов.

При одновременном применении с диуретиками может повышаться риск развития острой почечной недостаточности. валдекоксиб вызывает значительное уменьшение сывороточного (25 %) и почечного (30 %) клиренса Li⁺ и увеличение AUC (на 34 %). У пациентов, получающих препараты лития, следует осуществлять тщательный контроль концентрации Li⁺ в сыворотке после начала терапии валдекоксибом и после изменения его режима дозирования.

При совместном применении с морфином для достижения одинакового клинического эффекта требуются меньшие дозы морфина (на 28–36 %).

Алюминий- и магнийсодержащие антациды не оказывают значимого влияния ни на скорость, ни на полноту всасывания валдекоксиба.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия между валдекоксибом и мидазоламом (в том числе для внутривенного введения), метотрексатом или глибенкламидом.

Возможно усиление нефротоксического действия циклоспорина.

Одновременное применение валдекоксиба и ацетилсалициловой кислоты может привести к возрастанию риска ульцерации желудочно-кишечного тракта и другим осложнениям, в сравнении с применением одного валдекоксиба.

Валдекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (до 325 мг).

Из-за малой выраженности антиагрегационного действия валдекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Индукторы микросомального окисления в печени (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) могут усиливать метаболизм валдекоксиба.

У пациентов с аллергическими реакциями на сульфонамиды, «аспириновой» астмой, крапивницей или иными аллергическими реакциями на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств, принимавших валдекоксиб, отмечались тяжёлые, в редких случаях — фатальные, анафилактоидные реакции и ангионевротический отёк.

Серьёзные желудочно-кишечные осложнения, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника, могут возникнуть в любое время применения нестероидных противовоспалительных средств без предвещающих симптомов. Более высокий риск тяжёлых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта имеют пожилые пациенты и ослабленные больные, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении препарата. Неопасные желудочно-кишечные нарушения, такие как диспепсия, являются частыми и могут развиваться в любое время в период терапии нестероидными противовоспалительными средствами.

У пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени в период лечения необходим тщательный контроль её функции. В случае развития заболевания печени или таких системных проявлений, как эозинофилия, сыпь терапию валдекоксибом необходимо прекратить.

Длительный приём нестероидных противовоспалительных средств может привести к папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. Ренальная токсичность может также возникать у пациентов в случае, если почечные простагландины играют компенсаторную роль для поддержания почечной перфузии. У таких пациентов приём нестероидных противовоспалительных препаратов может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов и, вторично, почечного кровотока, который может ускорить почечную декомпенсацию. Наибольший риск осложнений со стороны почек отмечен у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, у принимающих диуретики или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, у пожилых людей.

Из-за наличия у валдекоксиба жаропонижающего и противовоспалительного действия возможно снижение диагностической значимости лихорадки в диагностике инфекции. Препарат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьёзных побочных явлений, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у пациентов с индексом массы тела более 30.

Если у пациентов после приёма валдекоксиба отмечается сонливость или головокружение, им следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

• АТХ

  M01AH03

• Фармакологическая группа

  НПВС — Коксибы

• Коды МКБ 10

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M19.9 Артроз неуточнённый

  N94.6 Дисменорея неуточнённая

  R52.9 Боль неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)