Варденафил

Варденафил — средство, улучшающее эректильную функцию.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нём артериол.

Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NО), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член. Уровень цГМФ регулируется, с одной стороны, синтезом гуанилатциклазы, а с другой стороны — расщеплением цГМФ путём гидролиза фосфодиэстеразами (ФДЭ). Самой известной ФДЭ является цГМФ специфическая фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ5).

Блокируя ФДЭ5, участвующую в расщеплении цГМФ, варденафил тем самым способствует усилению местного действия эндогенного оксида азота (NО) в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции. Повышение уровня цГМФ за счёт ингибирования ФДЭ5 приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и увеличению притока крови в них.

Варденафил является мощным и высокоселективным ингибитором ФДЭ5 (средняя ингибирующая концентрация по отношению к ФДЭ5-0,7 нМ). Ингибирующая активность варденафила на ФДЭ5 более выражена, чем на другие известные ФДЭ (в 15 раз больше, чем на ФДЭ6, в 130 раз больше, чем на ФДЭ1, в 300 раз больше, чем на ФДЭ11 и в 1 000 раз больше, чем на ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10).

Клинический эффект реализуется ещё до достижения максимальной концентрации в плазме крови. После приёма внутрь в дозах 20 мг и 10 мг начало действия — через 10 минут, что обеспечивает эрекцию, достаточную для пенетрации и успешного завершения полового акта у 34 % и 40 % пациентов с лёгкой и умеренной степенью эректильной дисфункции, соответственно. Через 25 минут эффект наступает соответственно у 53 % и 50 % пациентов, что совпадает по времени с началом появления активного вещества в крови и быстрым нарастанием его концентрации. Продолжительность действия — 8–12 часов.

Всасывание

После приёма внутрь варденафил быстро всасывается. При приёме натощак ранний пик максимальной концентрации может быть достигнут через 15 минут, однако в 90 % случаев в среднем максимальная концентрация достигается через 60 минут (от 0,5 до 2 часов).

Вследствие значительного эффекта первого прохождения абсолютная биодоступность составляет около 15 %. В рекомендованном диапазоне доз (5–20 мг) величина показателя «площадь под кривой соотношения концентрация-время» (AUC) и максимальная концентрация увеличиваются пропорционально величине дозы.

При приёме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира (57 %), скорость всасывания уменьшается с увеличением времени достижения максимальной концентрации до 60 минут, а максимальная концентрация в среднем снижается на 20 % без существенного изменения показателя AUC. При приёме с нормальной пищей, содержащей не более 30 % жиров, фармакокинетические параметры варденафила (максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации, AUC) не изменяются. На основании этих данных варденафил можно назначать независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения варденафила в устойчивом состоянии фармакокинетических параметров составляет 208 л, что демонстрирует его хорошее распределение в тканях. Варденафил и его основной метаболит (M1) хорошо связываются с белками плазмы крови (до 95 %), причём это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Спустя 90 минут после приёма варденафила не более 0,00012 % полученной дозы может определяться в сперме здоровых пациентов.

Метаболизм

Варденафил метаболизируется преимущественно печёночными ферментами с участием системы цитохрома CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9 изоформами. Средний период полувыведения варденафила составляет 4–5 часов, а основного метаболита М1 (образуемого путём дезэтилирования пиперазиновой части молекулы) — около 4 часов. В крови содержится глюкуронид в форме конъюгата (глюкуроновая кислота), который является частью M1 метаболита. Концентрация остальной части M1 метаболита (неглюкуроновой) составляет 26 % от концентрации активного вещества. Профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы у M1 сходен с таковым у варденафила; его способность ингибировать ФДЭ5 in vitro составляет 28 % по сравнению с варденафилом, что соответствует 7 % эффективности препарата.

Выведение

Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный период полувыведения около 4–5 часов. После приёма внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (91–95 % дозы), в меньшей степени почками (2–6 % дозы).

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У здоровых пожилых мужчин (старше 65 лет) по сравнению с молодыми мужчинами (до 45 лет) печёночный клиренс варденафила снижен. В среднем у пациентов пожилого возраста, принимающих варденафил, AUC увеличивается на 52 %. Однако разницы в эффективности и безопасности препарата у пациентов пожилого и молодого возраста не отмечается.

Почечная недостаточность

У пациентов с лёгкой (клиренс креатинина >50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина >30–50 мл/мин) степенью нарушения функции почек фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями здоровых мужчин. При тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) среднее значение показателя AUC повышается на 21 %, а максимальная концентрация снижается на 23 %. Достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрацией варденафила в плазме (AUC и максимальная концентрация) не отмечается.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась.

Нарушение функции печени

У пациентов с незначительным и умеренным нарушением функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. При лёгкой степени печёночной недостаточности (стадия A по Чайлд-Пью) отмечается увеличение показателей AUC и максимальной концентрации в 1,2 раза (AUC на 17 %, максимальной концентрации на 22 %), а при умеренной (стадия B по Чайлд-Пью) — в 2,6 (160 %) и в 2,3 (130 %) раза соответственно. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (стадия C по Чайлд-Пью) фармакокинетика варденафила не изучалась.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 месяцев, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно, и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно, по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приёме дозы 20 мг, равной МРДЧ. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ — 20 мг.

Однократный приём внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.

Эректильная дисфункция (неспособность достичь и сохранить эрекцию, необходимую для совершения полового акта).

• Гиперчувствительность;
• одновременный приём нитратов или других лекарственных средств, являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приёмом варденафила и последующим приёмом нитратов или донаторов оксида азота не определён);
• комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).

У пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), с заболеваниями, предрасполагающими к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Пациентам со склонностью к кровотечениям и с обострением язвенной болезни препарат следует назначать только после оценки соотношения польза-риск.

Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорождённых.

Внутрь, независимо от приёма пищи, начальная доза — 10 мг за 25–60 минут до полового акта; можно принимать также от 25 минут до 4–5 часов перед сексуальным контактом. С учётом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приёма — 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции.

Максимальная суточная доза 20 мг.

В пожилом возрасте (старше 65 лет) начальная доза 5 мг.

У пациентов с незначительным нарушением функции печени изменения режима дозирования не требуется; при умеренной печёночной недостаточности начальная доза — 5 мг в сутки, в дальнейшем доза может быть увеличена максимально до 10 мг.

При незначительно и умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

Со стороны нервной системы

Возможны головная боль, головокружение; редко — повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Возможно покраснение лица; редко — повышение артериального давления, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Возможны — диспепсия, тошнота.

Со стороны дыхательной системы

Возможна заложенность носа.

Дерматологические реакции

Редко — фоточувствительность.

Со стороны половой системы

Редко — приапизм.

В исследовании у здоровых добровольцев было проведено испытание варденафила в разовых дозах, достигающих 120 мг в день. Разовые дозы варденафила до 80 мг и многократные дозы до 40 мг варденафила, назначаемые один раз в день в течение 4 недель переносились без возникновения серьёзных неблагоприятных побочных реакций.

Однако при применении варденафила в дозе 40 мг 2 раза в сутки отмечались выраженные боли в пояснице без признаков токсического действия на мышечную и нервную системы.

В случаях передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию.

Поскольку варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы и лишь незначительное количество препарата выводится почками, эффективность гемодиализа маловероятна.

Ингибиторы цитохрома P450

Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и максимальную концентрацию варденафила при одновременном приёме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение максимальной концентрации варденафила в плазме крови при приёме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином.

Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение максимальной концентрации варденафила при совместном приёме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приёмом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению максимальной концентрации в плазме крови и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению максимальной концентрации в плазме крови и 2-кратному увеличению периода полувыведения варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром.

Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению максимальной концентрации варденафила в плазме крови. Взаимодействие является следствием блокирования печёночного метаболизма варденафила ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует период полувыведения варденафила до 26 часов. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром.

Другие лекарственные средства

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими лекарственными средствами, как глибенкламид, варфарин, дигоксин, маалокс, ранитидин.

Исследования in vitro

Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki >100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения Ki сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приёма лекарственных средств. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает максимальную концентрацию М1 после приёма 80 мг варденафила.

Исследования in vivo

Нитраты

Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 часа после приёма варденафила и увеличивает частоту сердечных сокращений при приёме через 1, 4 и 8 часов после приёма варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ишемической болезнью сердца не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано.

Нифедипин

Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и максимальную концентрацию нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приёме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лёжа на 6/5 мм рт.ст. по сравнению с плацебо.

Альфа-адреноблокаторы

Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 часов после приёма 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приёме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт.ст. При одновременном приёме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт.ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 часов, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя» — ниже 85 мм рт.ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 часов, сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт.ст.

У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт.ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил.

Ритонавир и индинавир

При совместном приёме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день максимальная концентрацияx и AUC ритонавира были снижены примерно на 20 %. При совместном приёме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день максимальная концентрация и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30 % соответственно.

Алкоголь

При одновременном приёме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Ацетилсалициловая кислота

Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).

Другие взаимодействия

Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина.

Сердечно-сосудистые эффекты

Поскольку сексуальная активность связана с определённой степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в том числе с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.

При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Влияние на артериальное давление

Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует период полувыведения варденафила (в 5–6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пациенты, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 раз в день. Пациенты, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода.

Другие эффекты

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 часов, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 часов) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 часов, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.

Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания

Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):

- нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в покое <90 мм рт.ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД >170/110 мм рт.ст.); недавно перенесённый инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев); тяжёлая сердечная недостаточность;

- тяжёлая печёночная недостаточность (Child-Pugh C);

- заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;

- наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в её основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:

Нарушение функции печени

Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приёма 10 мг варденафила максимальная концентрация и AUC были повышены на 130 и 160 % соответственно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы, начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной — 10 мг. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Врождённая или приобретённая пролонгация интервала QT

В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59-ти здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QT_c. Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врождённым удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), следует избегать приёма варденафила.

Нарушение функции почек

У пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек AUC варденафила увеличивалась на 20–30 % в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.

Общие

Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приёме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.

Лечение эректильной дисфункции должно проводиться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приёме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, поэтому одновременный приём не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста

В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин, начальная доза для пациентов старше 65 лет — 5 мг.

Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.

• АТХ

  G04BE09

• Фармакологические группы

  Регуляторы потенции

  Ингибиторы ФДЭ-5

• Код МКБ 10

  F52.2 Недостаточность генитальной реакции