Велаглюцераза альфа

Велаглюцераза альфа обладает ферментным действием.

Велаглюцераза альфа производится по технологии методом генной активации на человеческой линии клеток. Велаглюцераза альфа является гликопротеином. Мономер имеет молекулярную массу 63 кДа, включает 497 аминокислот, последовательность которых аналогична естественному ферменту глюкоцереброзидазе. Содержит 5 потенциальных участков для связывания с N-гликозаминогликанами, 4 из них не свободны. Велаглюцераза альфа содержит преимущественно гликозаминогликаны с высоким содержанием маннозы, которые способствуют интернализации фермента фагоцитарными клетками-мишенями при участии рецепторов к маннозе.

Велаглюцераза альфа замещает или усиливает действие фермента β-глюкоцереброзидазы, который ускоряет гидролиз глюкоцереброзида с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшая концентрацию накопленного глюкоцереброзида и тем самым оказывает благоприятное воздействие на патогенетические механизмы болезни Гоше. Применение велаглюцеразы альфа сопровождается повышением концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов в крови у больных с болезнью Гоше I типа.

Болезнь Гоше — аутосомное рецессивное заболевание, вызываемое мутацией гена глюкоцереброзидазы (GBA), что приводит к дефициту лизосомального фермента β-глюкоцереброзидазы. Дефицит лизосомального фермента вызывает накопление глюкоцереброзида, прежде всего в макрофагах, приводя к их переполнению и росту пенистых клеток или «клеток Гоше».

Заболевание относится к группе лизосомальных болезней накопления, клинические проявления обусловлены распределением «клеток Гоше» в органах и тканях и включают гепатомегалию, спленомегалию, поражение костного мозга, костей скелета и лёгких. Накопление глюкоцереброзида в печени и селезёнке приводит к органомегалии. Поражение костной ткани сопровождается деформацией и аномалиями костей скелета, а также костными кризами. Накопление клеток в костном мозге и селезёнке приводит к клинически выраженной анемии и тромбоцитопении.

При внутривенном введении концентрация велаглюцеразы альфа в плазме крови значительно повышается в течение первых 20 минут, максимальная концентрация в плазме крови достигается, как правило, через 40–60 минут. После завершения введения велаглюцеразы альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ЕД/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения в среднем составляет от 5 до 12 минут.

Параметры фармакокинетики велаглюцеразы альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, максимальная концентрация и AUC повышаются с увеличением дозы от 15 до 60 ЕД/кг. Равновесное состояние достигается при объёме распределения, который составляет около 10 % массы тела. Высокий клиренс велаглюцеразы альфа (6,7–7,6 мл/мин/кг) сохраняется и сопровождается быстрым поглощением фермента макрофагами при участии рецепторов к маннозе.

Клиренс велаглюцеразы альфа у детей (в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых (возраст от 19 до 62 лет). Не отмечено существенных различий в показателях фармакокинетики у пациентов обоего пола с болезнью Гоше I типа.

В ходе изучения фармакокинетики не отмечено случаев выработки антител к велаглюцеразе. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакокинетический профиль велаглюцеразы альфа.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований не установлено неблагоприятного влияния препарата в отношении фармакологической безопасности, включая отсутствие токсического действия как при однократном, так и при многократном дозировании, а также при изучении репродуктивной и эмбриотоксичности.

Длительное лечение пациентов с болезнью Гоше I типа.

Тяжёлые аллергические реакции на активное вещество или любое из вспомогательных веществ.

• Беременность;
• период грудного вскармливания.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения велаглюцеразы альфа у беременных женщин не проведено.

Доклинические исследования не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие в отношении беременности, на эмбриональное/фетоплацентарное и постнатальное развитие плода и процесс родоразрешения. При назначении препарата беременным женщинам следует соблюдать осторожность.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли велаглюцераза альфа в грудное молоко. В связи с тем, что возможно проникновение многих препаратов в грудное молоко, в период грудного вскармливания применять препарат рекомендуется с осторожностью.

Применение у женщин детородного возраста

У женщин детородного возраста, страдающих болезнью Гоше, возможно ухудшение течения заболевания при беременности. Следует проводить оценку соотношения польза/риск в каждом случае наступления беременности. Необходим индивидуальный подход к ведению беременности и контролю состояния пациентки, а также к оценке эффективности лечения.

Влияние на репродуктивную способность

Экспериментальные исследования не выявили признаков нарушения способности к репродукции. Не установлено неблагоприятное влияние препарата в исследованиях по изучению фармакологии, токсичности при однократном и повторном применении доз, при тестах репродуктивной токсичности и оценке развития плода; исследования у животных не подтвердили неблагоприятное влияние на способность к репродукции.

Внутривенно (с помощью инфузий)

Препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с болезнью Гоше. У больных, которым препарат применяли 3 раза и более, при условии хорошей переносимости лечения, под контролем медицинского сотрудника возможно дальнейшее применение препарата продолжить в домашних условиях.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения. В клинических исследованиях применяли дозы препарата от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. Применение доз выше 60 ЕД/кг не изучали.

Проводимая ферментозаместительная терапия

Пациентам, которые получают имиглюцеразу с целью ферментозаместительной терапии при болезни Гоше I типа, можно начинать терапию препаратом сразу после отмены проводимой ранее терапии, препарат назначают в той же дозе и с той же частотой применения.

Нарушение функции печени и почек

Коррекции дозы не требуется у больных с нарушениями печени и почек, учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики велаглюцеразы альфа.

Применение у детей

В клинических исследованиях 20 из 94 пациентов (21 %) относились к детскому возрасту (от 4 до 17 лет). Профили эффективности и безопасности у взрослых и детей были близки.

У пожилых (старше 65 лет)

Коррекции дозы не требуется.

Способ введения

Только для внутривенных инфузий!

Продолжительность инфузионного введения — 60 минут. Препарат необходимо развести, препарат предназначен только для внутривенных инфузий. Содержимое флакона — только для однократного применения. Препарат следует вводить только через фильтр диаметром 0,22 мкм.

Следует соблюдать правила асептики.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата

1. Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести, с учётом массы тела больного и рекомендуемой дозы.
2. Требуемое количество флаконов извлекается из холодильника:
   • разведение флаконов 400 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 4,3 мл стерильной воды для инъекций;
   • разведение флаконов 200 ЕД/мл. В каждый флакон поместить 2,2 мл стерильной воды для инъекций.
3. После разведения осторожно переверните флаконы. Не встряхивать. Флакон с 400 ЕД будет содержать экстрагируемый объём 4,0 мл (100 ЕД/мл) или с 200 ЕД — 2,0 мл (100 ЕД/мл).
4. Перед следующим разведением оцените содержимое флакона — раствор должен быть слабо прозрачным и бесцветным; не применяйте препарат, если раствор изменил цвет или в нём обнаружены посторонние включения.
5. Следует извлечь рассчитанный объём препарата из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Осторожно перемешайте. Не встряхивать.

Введение препарата следует начать в течение 24 часов после разведения.

Данные о нежелательных реакциях включают информацию по 5-ти клиническим исследованиям по применению препарата у 94 пациентов в возрасте 4–71 лет (46 мужчин и 48 женщин) с болезнью Гоше I типа, у которых применяли велаглюцеразу альфа в дозах от 15 до 60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели. У 54 пациентов лечение проводили впервые, а у 40 ранее применяли имиглюцеразу.

Наиболее серьёзными нежелательными реакциями у пациентов в клинических исследованиях были реакции гиперчувствительности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией.

Наиболее часто отмечены следующие симптомы, связанные с инфузионным введением препарата: головная боль, головокружение, снижение артериального давления, повышение артериального давления, тошнота, утомляемость/астения и лихорадка/повышение температуры тела. Препарат отменяли только по причине нежелательных реакций, связанных с инфузией.

Нежелательные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента с болезнью Гоше I типа, перечислены ниже. Информация представлена в соответствии с Конвенцией MеdDRA по системе класса органа и в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100 до <1/10). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке снижения степени серьёзности.

Нарушения со стороны иммунной систем

Часто — реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, повышение артериального давления, снижение артериального давления, «приливы» крови к коже лица.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в животе, боль в верхних отделах живота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — боли в костях, суставах, боль в спине

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — реакции, связанные с инфузией, утомляемость/астения, лихорадка/повышение температура тела.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — увеличение продолжительности активированного частичного тромбопластинового времени, положительная реакция на нейтрализующие антитела.

У детей

Профиль переносимости препарата у детей 4–17 лет не отличался от соответствующих наблюдений у взрослых.

Случаи передозировки не описаны. Максимальная доза — 60 ЕД/кг.

Исследований по изучению взаимодействия не проводились.

Пациентам следует рекомендовать информировать врачей о возникновении любых симптомов при одновременном применении данного препарата с другими препаратами.

Строго запрещается смешивать и вводить препарат с другими препаратами в одном флаконе.

Повышенная чувствительность

При инфузионном введении велаглюцеразы альфа, содержащей белок, возможно развитие реакций повышенной чувствительности. В период лечения препаратом в случае необходимости пациенту следует оказать адекватную медицинскую помощь. При возникновении жизнеугрожающих анафилактических реакций проводят мероприятия неотложной терапии.

Применение велаглюцеразы альфа рекомендуется с осторожностью у больных, имеющих в анамнезе симптомы повышенной чувствительности при применении других препаратов ферментозаместительной терапии.

Реакции, связанные с инфузионным введением

В ходе клинических исследований наиболее часто отмечены реакции, связанные с инфузионным введением. Выраженность реакций в основном оценивалась как легкие. У больных, которым лечение проводили впервые, большее число реакций отмечено в течение 6 месяцев.

Лечение реакций, связанных с инфузионным введением, зависит от степени выраженности реакций, и включает, наряду со снижением скорости введения препарата применение таких препаратов, как антигистаминные и жаропонижающие средства, низких доз кортикостероидов, рекомендуется также кратковременное прекращение введения препарата с последующим продолжением инфузии.

В ряде случаев, когда пациентам показана симптоматическая терапия, применяют антигистаминные препараты и/или кортикостероиды.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у одного из 94 пациентов (1 % больных) выявлены антитела класса IgG против велаглюцеразы альфа, при анализе in vitro установлено, что они являются нейтрализующими. У данного пациента не выявлено реакций, связанных с внутривенной инфузией. Антител класса IgE к велаглюцеразе выявлено не было.

Натрий

В связи с тем, что препарат содержит 12,15 мг натрия во флаконе, содержащем 400 ЕД и 6,07 мг натрия во флаконе, содержащем 200 ЕД, данное обстоятельство необходимо учитывать у пациентов, которым необходима диета с ограничением содержания натрия.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата

Неиспользованный лекарственный препарат или его остатки должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный и растворенный раствор для инфузии

Подтверждена химическая и физическая стабильность препарата при хранении в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте.

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу после разведения. При более позднем применении препарата срок хранения разведённого раствора при соблюдении указанных условий хранения не должен превышать 24 часа, ответственность за несоблюдение требований к хранению лежит на потребителе.

Велаглюцераза альфа не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

• АТХ

  A16AB10

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Коды МКБ 10

  E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов

  E75.2 Другие сфинголипидозы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)