Вемурафениб

Вемурафениб обладает противоопухолевым действием.

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murinesarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведённым биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтверждён в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IС50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приёме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приёме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таблетки 240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет приблизительно 4 часа. При многократном приёме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» AUC_0–8 ч и максимальная концентрация в плазме крови (± стандартное отклонение) в 1 сутки со ставило 22,1 ± 12,7 мкг × ч/мл и 4,1 ± 2,3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приёме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, максимальная концентрация на 15 сутки увеличилась в 13–14 раз по сравнению с максимальной концентрацией в 1-ые сутки. В равновесном состоянии AUC_0–8 ч и максимальная концентрация составили 380,2 ± 143,6 мкг × ч/мл и 56,7 ± 21,8 мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели максимальной концентрации в плазме крови и AUC увеличивались при приёме вемурафениба с пищей по сравнению с приёмом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивалась с 4 часов до 7,5 часов при однократном приёме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приёма пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный приём вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приёмом вемурафениба с пищей или незадолго до приёма пищи. Ожидается, что при нерегулярном приёме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приёма пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объёма и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80 % пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чём свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 часа после приёма утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приёма константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч–1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101 %).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объём распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8 %). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99 %).

Метаболизм

Изофермент цитохрома P450 (CYP) 3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приёма вемурафениба с ¹⁴C-радиоактивной меткой. В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизменённом виде (>95 %), тогда как метаболиты составляют ≤5 %.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9 %), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 часа).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95 % дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94 %) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1 % — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путём выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печёночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17 %, а кажущийся объём распределения — на 48 % по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки

Исследования фармакокинетики вемурафениба пациентов детского возраста и подростков не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой лёгкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния па кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в виде монотерапии.

• Повышенная чувствительность к вемурафенибу;
• не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе дисбаланс магния);
• синдром удлинённого интервала QT;
• приём препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QT_c) >500 мс до начала терапии;
• тяжёлая степень почечной и печёночной недостаточности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Одновременный приём с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая P-gp и гликопротеин), лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2; совместное применение с субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения вемурафениба у беременных женщин не проведено.

Основываясь на механизме действия, этот вемурафениб может повредить плод при применении у беременных женщин.

Если вемурафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Противопоказано применение вемурафениба при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения и степени влияния вемурафениба в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных об экскреции вемурафениба в грудное молоко человека.

Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко человека и вемурафениб может вызвать серьёзные побочные реакции у ребёнка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата, учитывая важность применения для матери.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надёжные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вемурафенибом и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приёма.

Лечение следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением вемурафениба следует провести валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 960 мг 2 раза в сутки. Суточная доза — 1920 мг.

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию следует приостановить или прекратить.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10 %), часто (≥1 % и <10 %), нечасто (≥0,1 % и <1 %), редко (≥0,01 % и <0,1 %), очень редко (<0,01 %).

Наиболее часто (>30 %)

Артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, тошнота, диарея, алопеция, зуд и папиллома кожи. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто — плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, папиллома кожи; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая невропатия; часто — паралич лицевого нерва, головокружение.

Со стороны органа зрения

Часто — увеит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сосудов

Нечасто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макулопапулёзная сыпь, папулёзная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — узловатая эритема, фолликулярный кератоз, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит.

Прочие

Очень часто — утомляемость, лихорадка, периферические отёки, астения.

Особые популяции больных

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие побочных реакций, в том числе плоскоклеточной карциномы кожи, снижения аппетита и нарушений со стороны сердца.

Пол

При применении препарата среди побочных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки вемурафениба, не существует. При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дозолимитирующая токсичность вемурафениба проявлялась в виде сыпи с зудом и повышенной утомляемости. При подозрении на передозировку необходимо прекратить приём вемурафениба и назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450 (СYР)

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведённого с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2 и индуктором изофермента CYP3A4. Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1А2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1А2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента СYP1А2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39 % (максимально до 80 %). AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47 % вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18 %. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (MНО) в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином. В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или ВCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин). В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза вдень) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (АUСlast) и максимальная концентрация дигоксина в 1,8 и 1,5 раз соответственно).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путём глюкуронирования. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб). Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии. В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гp/сутки (гипофракционный режим).

Перед применением вемурафениба пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF мутации V600. Эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF мутации V600, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Вемурафениб не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении вемурафениба сообщалось о случаях серьёзных реакций гиперчувствительности, в том числе анафилаксии. Тяжёлые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности дальнейший приём вемурафениба следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении вемурафениба в опорном клиническом исследовании сообщалось о тяжёлых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения вемурафениба.

При развитии тяжёлых дерматологических реакций дальнейший приём вемурафениба следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервалы QT

При применении вемурафениба наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение вемурафениба не рекомендуется у пациентов с неподдающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланс магния), синдромом удлинённого интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в том числе дисбаланс магния) необходимо выполнить перед началом приёма и после изменения дозы вемурафениба. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приёма вемурафениба, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QT_c >500 мс, начинать приём вемурафениба не рекомендуется. Если во время лечения интервал QT_c составит >500 мс, необходимо временно прервать приём вемурафениба, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например хроническая сердечная недостаточность, брадиаритмия). После уменьшения интервала QT_c до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить приём вемурафениба в более низкой дозе. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QT_c составляет >500 мс и отличается от исходного, зарегистрированного перед началом приёма, более чем на 60 мс, приём вемурафениба необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении вемурафениба были зарегистрированы серьёзные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в том числе ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов, получавших вемурафениб, описаны случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи, в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешанная кератоакантома. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приёма вемурафениба. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение вемурафенибом без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения вемурафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости информировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших вемурафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приёма вемурафениба необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приёма вемурафениба. Кроме того, перед началом приёма вемурафениба необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приёма повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приёма вемурафениба и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приёма вемурафениба обследование с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении вемурафениба были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили терапию без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведёнными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения вемурафениба у пациентов с ранее перенесёнными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжёлые. На фоне приёма вемурафениба могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функцию печени. Перед началом приёма вемурафениба необходимо оценить активность печёночных ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы), а также концентрацию билирубина, а во время приёма следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще при возникновении клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить приём вемурафениба, в зависимости от их степени тяжести.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция стартовой дозы у пациентов с лёгкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости коррекции дозы у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности.

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших вемурафениб, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от лёгкой до тяжёлой степени тяжести. Всем пациентам во время приёма вемурафениба следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим вемурафениб, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА- (УФизлучение диапазона A) и УФВ- (УФ излучение диапазона B) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор >30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу вемурафениба.

Влияние вемурафениба на другие лекарственные средства

Вемурафениб может повышать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в том числе пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от терапевтического индекса лекарственного средства.

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание MНO.

Влияние других лекарственных средств на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами P-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный). С целью сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции на протяжении всего курса приёма вемурафениба и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приёма. Вемурафениб может уменьшать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Исследование влияния вемурафениба на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводилось. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и повышенной утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

• АТХ

  L01XE15, L01EC01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)