Венетоклакс

Венетоклакс — селективный ингибитор BCL-2 антиапоптотического белка. Сверхэкспрессия BCL-2 была продемонстрирована в клетках при хроническом лимфолейкозе, где она обеспечивает выживаемость опухолевых клеток и ассоциируется с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс помогает восстановить процесс апоптоза путём связывания непосредственно с белком BCL-2, вытесняя проапоптотические белки, такие как BIM, вызывая митохондриальную наружную мембранную пермеабилизацию и активацию каспаз. В неклинических исследованиях венетоклакс продемонстрировал цитотоксическую активность в опухолевых клетках, которые сверхэкспрессируют BCL-2.

Абсорбция

После приёма внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 часов. AUC венетоклакса увеличивалась пропорционально в диапазоне доз 150–800 мг. В условиях низкожировой диеты максимальная концентрация венотоклакса в плазме (максимальное стандартное отклонение) составляла 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC_0–24 32,8 ± 16,9 мкг × ч/мл при приёме 400 мг 1 раз в день.

Влияние пищи

Приём препарата с нежирной пищей увеличивала экспозицию венотоклакса примерно в 3,4 раза, а приём препарата с пищей с высоким содержанием жиров увеличивал экспозицию в 5,1–5,3 раза по сравнению с приёмом натощак. Венетоклакс следует принимать во время приёма пищи.

Распределение

Венетоклакс практически полностью связывается с белками плазмы, несвязанная фракция в плазме составляла <0,01 в диапазоне концентраций 1–30 мкМ (0,87–26 мкг/мл). Среднее отношение крови к плазме было 0,57. Кажущийся объём распределения (V_dss/F) венотоклакса варьировал от 256–321 л.

Элиминация

Терминальный период полувыведения венотоклакса составил приблизительно 26 часов. Фармакокинетика венотоклакса не изменяется с течением времени.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что венотоклакс преимущественно метаболизируется CYP3A4/5. M27 был идентифицирован как основной метаболит в плазме с ингибирующей активностью против BCL-2, которая была по меньшей мере в 58 раз ниже, чем венотоклакс in vitro.

Выведение

После однократного перорального приёма 200 мг радиоактивно меченой дозы ¹⁴C-венетоклакса здоровым добровольцам >99,9 % дозы обнаруживалось в фекалиях и <0,1 % дозы выводилось с мочой в течение 9 дней. Неизменённый венетоклакс составлял 20,8 % от введённой радиоактивной дозы, обнаруживаемой в фекалиях.

Хронический лимфоцитарный лейкоз.

• Одновременное применение венетоклакса с сильными ингибиторами CYP3A в начале терапии и во время фазы нарастания дозы;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения венетоклакса у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили фетотоксичность, однако тератогенность не наблюдалось.

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения венетоклакса в период грудного вскармливания не проведено.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Планирование беременности

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения венетоклаксом и по меньшей мере 30 дней после приёма последней дозы препарата.

Внутрь, во время приёма пищи 1 раз в день, в соответствии с понедельным графиком увеличения дозы в течение 5 недель до рекомендуемой максимальной суточной дозы 400 мг.

Наиболее распространёнными (≥20 %) побочными реакциями венетоклакса были нейтропения, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, тромбоцитопения и утомляемость.

Серьёзные побочные реакции отмечались у 43,8 % пациентов. Наиболее частыми (≥2 %) серьёзными побочными явлениями были пневмония, фебрильная нейтропения, пирексия, аутоиммунная гемолитическая анемия, анемия и синдром распада опухоли.

Влияние других лекарств на венетоклакс

Венетоклакс преимущественно метаболизируется CYP3A4/5.

Сильные ингибиторы CYP3A

Совместное использование венетоклакса с сильными ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир/ритонавир, телапревир, позаконазол и вориконазол) в начале лечения и во время фазы наращивания дозы противопоказано.

Для пациентов, которые завершили фазу наращивания дозы и находятся на постоянной суточной дозе венетоклакса необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.

Совместное использование с кетоконазолом повышало максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови в 2,3 раза и AUC_∞ в 6,4 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A и ингибиторы P-gp

Необходимо избегать использования умеренных ингибиторов CYP3A (например, эритромицина, ципрофлоксацина, дилтиазема, дронедарона, флуконазола, верапамила) или ингибиторов P-gp (например, амиодарона, азитромицина, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) на фоне приёма венетоклакса.

Если необходимо использовать умеренный ингибитор CYP3A или ингибитор P-gp, рекомендуется сократить дозу венетоклакса минимум на 50 %.

Необходимо также избегать употребление грейпфрута, красных апельсинов и карамбола во время лечения венетоклаксом, поскольку они содержат ингибиторы CYP3A.

Совместное введение с одной дозой рифампицина (ингибитор P-gp) увеличивало максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови на 106 % и AUC_∞ на 78 %.

Индукторы CYP3A

Необходимо избегать использование использования с сильными индукторами CYP3A (например, карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин).

Совместное введение нескольких доз рифампицина, сильного индуктора CYP3A, уменьшало максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови на 42 % и AUC_∞ на 71 %.

Воздействие венетоклакса на другие препараты

Варфарин

В исследовании взаимодействия лекарственных препаратов у здоровых субъектов введение однократной дозы венетоклакса с варфарином приводило к увеличению максимальной концентрации и AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина на 18–28 %.

Субстраты P-gp

Данные in vitro свидетельствуют о том, что венетоклакс обладает потенциалом ингибирования субстратов P-gp в кишечнике на уровне терапевтических доз. Поэтому следует избегать совместного использования субстратов P-gp с узким терапевтических индексом (например, дигоксин, эверолимус и сиролимуса) с венетоклаксом. Если необходимо использовать субстрат P-gp, его следует принимать по крайней мере за 6 часов до венетоклакса.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухолей, в том числе летальные события и развитие почечной недостаточности, требующей диализа, имели место у пациентов, ранее получавших химиотерапию, при лечении венетоклаксом.

Лечение венетоклаксом может привести к быстрому уменьшению опухоли и, таким образом, создаёт риск развития синдрома распада опухоли в начальной фазе 5-недельного курса наращивания дозы. Изменения в химическом составе крови вследствие синдрома лизиса опухоли, которые требуют срочного вмешательства, могут возникать уже через 6–8 часов после приёма первой дозы венетоклакса и при каждом увеличении дозы.

Риск синдрома распада опухоли основан на множестве факторов, включая опухолевую нагрузку и сопутствующие заболевания, снижение функции почек (CrCl <80 мл/мин) ещё больше увеличивает риск развития синдрома. Пациенты получать соответствующую профилактику, включая гидратацию и антигиперурикемики.

Нейтропения

Нейтропения 3 или 4 степень тяжести развивалась у 41 % (98/240) пациентов, получавших венетоклакс. Необходимо регулярно проводить полный анализ крови на протяжении всего периода лечения и прерывать приём или снижать дозу при развитии тяжёлой нейтропении. Следует также рассмотреть использование вспомогательных мер, включая назначение противомикробных препаратов при выявлении признаков инфекции и колонистимулирующих факторов роста.

Иммунизация

Нельзя вводить живые аттенуированные вакцины до, во время или после лечения венетоклаксом до тех пор, пока не произойдёт восстановление B-клеток. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после терапии венетоклакс не изучались.

• АТХ

  L01XX52

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)