Вепдегестрант

Вепдегестрант — антиэстроген, ингибитор белка PROTAC (Proteolysis TArgeting Chimera), предназначен для разрушения рецепторов эстрогена и напрямую использует убиквитин-протеасомную систему. Молекула одновременно связывается с эстрогеновым рецептором и внутриклеточным ферментом цереблоном (CRBN), что запускает процесс убиквитинирования и последующей протеасомной деградации рецептора. В результате значительно снижается уровень ER в опухолевых клетках, включая как дикий тип, так и мутантные формы (например, при мутациях ESR1), которые часто ассоциированы с устойчивостью к стандартной гормональной терапии. Доклинические исследования показали, что вепдегестрант эффективно подавляет пролиферацию ER-положительных клеток рака молочной железы in vitro и in vivo, включая модели с мутацией ESR1. Вепдегестрант не обладает агонистической активностью в отношении ER.

Лечение взрослых пациентов с эстроген-рецептор-положительным (ER+), HER2-отрицательным (HER2−), ESR1-мутированным распространённым или метастатическим раком молочной железы, при прогрессировании заболевания после как минимум одной линии эндокринной терапии.

• Гиперчувствительность к вепдегестранту;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст (отсутствие клинических данных);
• тяжёлая печёночная недостаточность (данные отсутствуют, рекомендуется избегать применения);
• одновременный приём сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 (при невозможности избежать одновременного применения требуется коррекция дозы).

Применение при беременности

Вепдегестрант может причинить вред плоду при применении во время беременности. Женщинам с сохранённой репродуктивной функцией следует провести тест на беременность до начала лечения и использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение 2 недель после приёма последней дозы. Мужчинам с партнёршами, способными к деторождению, также рекомендуется использовать эффективную контрацепцию в период лечения и в течение 2 недель после его окончания.

Противопоказано применение при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли вепдегестрант в грудное молоко. Из-за потенциального риска серьёзных нежелательных реакций у младенца рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Данные отсутствуют. Поскольку вепдегестрант метаболизируется преимущественно в печени (субстрат CYP3A4), у пациентов с нарушением функции печени возможно повышение системной экспозиции препарата. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

Перорально (внутрь).

200 мг 1 раз в сутки, запивая водой, во время еды.

В случае пропуска дозы или рвоты после приёма не следует принимать дополнительную дозу в тот же день — следующую дозу принимают в обычное время на следующий день.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее частые нежелательные реакции (≥10% пациентов) в клиническом исследовании VERITAC-2:

• Со стороны крови и лимфатической системы: снижение числа лейкоцитов, снижение гемоглобина (анемия), снижение нейтрофилов, снижение тромбоцитов.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы, повышение билирубина.
• Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, гипокалиемия.
• Со стороны сердца: удлинение интервала QTc на ЭКГ.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: скелетно-мышечная боль.
• Общие расстройства: утомляемость.
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор.

Серьёзные нежелательные реакции: удлинение интервала QTc (может потребоваться мониторинг ЭКГ и электролитов, снижение дозы или отмена препарата); эмбрио-фетальная токсичность.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, итраконазол, кларитромицин, вориконазол) — одновременное применение противопоказано. Если избежать одновременного применения невозможно, дозу вепдегестранта следует снизить.

Сильные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин) — одновременное применение противопоказано. Если избежать одновременного применения невозможно, дозу вепдегестранта можно увеличить.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp) с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин, колхицин) — следует избегать одновременного применения из-за риска повышения концентрации субстрата P-gp.

Субстраты UGT1A9 с узким терапевтическим диапазоном (например, микофенолат, пропофол) — сочетание с осторожностью.

Необходимо избегать одновременного приёма зверобоя, грейпфрутов и грейпфрутового сока во время лечения вепдегестрантом.

В клиническом исследовании не выявлено клинически значимого взаимодействия с абемациклибом, палбоциклибом или эверолимусом. Сочетание с дабигатраном приводило к двукратному увеличению экспозиции дабигатрана.

Удлинение интервала QTc

До начала лечения, а также периодически в процессе терапии рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг и контролировать уровни калия и магния в крови. При развитии значимого удлинения QTc может потребоваться снижение дозы, временная или полная отмена препарата.

Эмбрио-фетальная токсичность

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы; мужчинам с партнёршами, способными к деторождению, также рекомендуется контрацепция.

Учитывая профиль нежелательных реакций (утомляемость, головокружение, нарушения со стороны сердца), рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности.

• Код МКБ 10

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы